インターロイキン15産生における遺伝子転写後調節機構の解明

阐明白细胞介素 15 产生中的基因转录后调控机制

• 批准号: 11770168
• 负责人: 西村 仁志
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770168/
• 关键词: インターロイキン; 転写調節; 細菌感染症; IL-15; アミノ酸翻訳; リーダーペプチド; IL-5; mRNA; 選択的スプライシング; メモリーCD8T細胞; NK細胞; gamma delta T細胞; 細胞内寄生細菌

インターロイキン(IL)-15遺伝子の発現は、心臓、肺、肝臓、腎臓、および骨格筋なと、多くの臓器や組織に認められる。さらに、単球や上皮性および線維芽性細胞株に高い発現が見られ、活性化T細胞やB細胞などのリンパ球系の細胞には認められない。我々はSalmonellaをはじめさまざまな細菌感染症において、IL-15遺伝子の発現が高まることを見い出した。我々は、感染時に発現するIL-15遺伝子の転写調節の分子機構を調べる目的でマウスのゲノムDNAライブラリーからIL-15エクソン1の5'上流部分をクローニングし、マクロファージにおける転写活性化機構について解析した。この領域はマクロファージをLPS刺激した際に転写を活性化することから、プロモーター活性を持つことがわかった。このプロモーターには典型的なTATAボックスは存在せず、SPム1が結合するGCボックスを持っていた。このことから、IL-15遺伝子は多くのTATAレス遺伝子に認められるような、ハウスキーピング遺伝子の可能性が示唆される。さらに、この領域には、多くの炎症性サイトカインのプロモーター上に認められるNF-kB,NF-IL-6,IRFの結合モチーフが存在する。これらのうち、どの領域がマクロファージ内でのIL-15遺伝子の発現に重要が決定したところ、NF-kB結合領域であることを明らかにした。IL-15のmRNAには、選択的スプライシングによって少なくとも2種類のアイソフォームが存在する6)。興味深いことに、両者のmRNAはIL-15の成熟型アミノ酸をコードしているが、リーダーペプチドが分泌型あるいは非分泌型のものに分かれる。また、IL-15の翻訳物のC末端によっても産生調節が行われているとした報告もなされている。このように、IL-15の産生には転写、アミノ酸翻訳、分泌の各段階で制御されている。しかし、感染によってこれらの転写後修飾に変化が生じるかどうかは明らかではない。

イ ン タ ー ロ イ キ ン (IL) - 15 posthumous son 伝 の 発 now は routine is crucial, the heart, lungs, liver, kidney viscera, お よ び skeletal muscle な と, multiple く の viscera に や organization to recognize め ら れ る. さ ら に, 単 ball や epithelial お よ び line d bud cell lines に high い 発 が now see ら れ や B cells, the activity of T cells な ど の リ ン パ ball is の cells に は recognize め ら れ な い. I 々 は Salmonella を は じ め さ ま ざ ま な bacteria adapting just-in-time inventory に お い て, IL - 15 but 伝 の 発 now が high ま る こ と を see い out し た. When I 々 は, infection に 発 now す る IL - 15 heritage 伝 son の planning write の molecular institutions を adjustment べ る purpose で マ ウ ス の ゲ ノ ム DNA ラ イ ブ ラ リ ー か ら IL - 15 エ ク ソ ン 1 の 5 'upper part を ク ロ ー ニ ン グ し, マ ク ロ フ ァ ー ジ に お け る planning write activeness institutions に つ い て parsing し た. こ の field は マ ク ロ フ ァ ー ジ を LPS stimulation し た interstate に planning write を activeness す る こ と か ら, プ ロ モ ー タ ー active を hold つ こ と が わ か っ た. こ の プ ロ モ ー タ ー に は typical な TATA ボ ッ ク ス は exist せ ず, 1 が combining SP ム す る GC ボ ッ ク ス を hold っ て い た. こ の こ と か ら, IL - 15 but 伝 は more く の TATA レ ス posthumous son 伝 に recognize め ら れ る よ う な, ハ ウ ス キ ー ピ ン グ posthumous son 伝 が の possibility in stopping さ れ る. さ ら に, こ の field に は, multiple く の inflammatory サ イ ト カ イ ン の プ ロ モ ー タ ー に recognition on め ら れ る NF - kB, NF - IL - 6, IRF の combining モ チ ー フ が exist す る. こ れ ら の う ち, ど の field が マ ク ロ フ ァ ー ジ within で の IL - 15 heritage 伝 son の 発 に now important decision が し た と こ ろ, NF - kB combined with field で あ る こ と を Ming ら か に し た. IL - 15 の mRNA に は, sentaku ス プ ラ イ シ ン グ に よ っ て less な く と も 2 kinds の ア イ ソ フ ォ ー ム が exist す る 6). Interest as deep い こ と に, struck の mRNA は IL - 15 の mature ア ミ ノ acid を コ ー ド し て い る が, リ ー ダ ー ペ プ チ ド が secretory type あ る い は non secretory の も の に points か れ る. ま た, IL - 15 の turn 訳 の C terminal に よ っ て も produce line adjustment が わ れ て い る と し た report も な さ れ て い る. こ の よ う に, IL - 15 の に は planning write, ア ミ ノ acid double 訳, secrete の paragraphs で suppression さ れ て い る. し か し, infection に よ っ て こ れ ら の planning modification after writing に variations change が raw じ る か ど う か は Ming ら か で は な い.

项目成果

Mitani, A.: "Interleukin-15 might be responsible for early activation of intestinal intraepithelial lymphocytes after oral infection with Listeria monocytogenes in mice"Immunolgy. 97. 92-99 (1999)

Mitani, A.：“Interleukin-15 可能是小鼠口腔感染单核细胞增生李斯特菌后肠上皮内淋巴细胞早期激活的原因”免疫学。

Kimura,K.: "Immunogene therapy for murine fibrosarcoma using IL-15 gene with high translation efficiency."Eur.J.Immunol.. 29. 1532-1542 (1999)

Kimura,K.：“使用具有高翻译效率的 IL-15 基因对小鼠纤维肉瘤进行免疫原治疗。”Eur.J.Immunol.. 29. 1532-1542 (1999)

Naiki,Y.: "γδ T cells may dichotomously modulate infection with avirulent Salmonella choleraesuis via IFN-γ and IL-13 in mice."Cell.Immunol.. 49. 157-164 (2000)

Naiki, Y.：“γδ T 细胞可以通过 IFN-γ 和 IL-13 在小鼠中二分法调节无毒猪霍乱沙门氏菌的感染。”Cell.Immunol.. 49. 157-164 (2000)

Mokuno,Y.: "Expression of Toll-like receptor 2 on γδ T cells bearing invariant Vγ6/Vδ1 induced by Escherichia coli infection."J.Immunol.. 165. 931-940 (2000)

Mokuno, Y.：“大肠杆菌感染诱导的具有不变 Vγ6/Vδ1 的 γδ T 细胞上 Toll 样受体 2 的表达。J.Immunol.. 165. 931-940 (2000)”

Tsunobuchi,H.: "Memory Type CD8^+T cells protect IL-2R α-deficient mice from systemic infection with HSV Type 2."J.Immunol.. 165. 6682-6686 (2000)

Tsunobuchi, H.：“记忆型 CD8^+T 细胞保护 IL-2R α 缺陷小鼠免受 2 型 HSV 全身感染。”J.Immunol.. 165. 6682-6686 (2000)