新規シグナル分子p25のBCRシグナルに於ける機能

新型信号分子p25在BCR信号传导中的功能

• 批准号: 11770175
• 负责人: 前田 明人
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kyoto University (2000)Kansai Medical University (1999)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770175/
• 关键词: B細胞抗原受容体; チロシンキナーゼ; BCRシグナル; Syk; p25; アポトーシス; アダプター分子

B細胞の活性化及び分化にはB細胞抗原受容体(BCR)を介したシグナル伝達が重要な役割を果たしている。遺伝学的・生化学的解析により、3種類の細胞内チロシンキナーゼ(PTK),Lyn,Syk,BtkがBCRシグナル伝達に必須であることが明らかになってきた。本研究ではPTKの生理的基質であるシグナル分子群(Cbl,BCAP,p25/BAM32)の遺伝子を単離し、gene-targetingによりシグナル分子欠損B細胞を樹立しその機能解析をすることによりBCRを介するシグナル伝達におけるこれらの分子の機能解析を行った。BCRを介したホスホリパーゼ(PLC)-γ2の活性化にはアダプター分子BLNKとPLC-γ2そしてBtkによる複合体が細胞膜近傍で形成されることが必要とされるが、別のアダプター分子Cblの遺伝子欠損細胞を用いた機能検定でCblが複合体中のBLNKとSH2ドメインを介して相互作用することでPLC-γ2のチロシンリン酸化が阻害され、結果としてPLC-γ2の活性化に抑制的に働く分子機序を示した。また、PTKの生理的基質の精製、cDNAクローニングで新たに発見した蛋白質BCAPはBCRの刺激でSyk,Btkによりチロシンリン酸化されPI3キナーゼのサブユニットp85が結合する。BCAP欠損細胞の機能解析によりBCRの刺激におけるp85のラフト画分への移行とPI3キナーゼの活性が減弱することが判明し、PTKとPI3キナーゼ経路を繋ぐ重要なシグナル分子である事が明かとなった。さらに現在、もう1つのシグナル分子p25/BAM32の欠損B細胞を樹立しその機能を解析中である。

の B cell activation and differentiation に び は B cell antigen by let body (BCR) を interface し た シ グ ナ ル 伝 が important な "を cut fruit た し て い る. Heritage, 伝 study of biochemistry, analytical に よ り, 3 species の intracellular チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ (PTK), Lyn, Syk, Btk が BCR シ グ ナ ル 伝 must reach に で あ る こ と が Ming ら か に な っ て き た. This study で は PTK の physiological substrate で あ る シ グ ナ ル molecular group (Cbl, BCAP, p25 / BAM32) の posthumous son 伝 を 単 from し, gene targeting に よ り シ グ ナ ル molecular owe damage of B cell を set し そ の function analytical を す る こ と に よ り BCR を interface す る シ グ ナ ル 伝 da に お け る こ れ ら の Molecular <s:1> function analysis を lines った. BCR を interface し た ホ ス ホ リ パ ー ゼ (PLC) - gamma 2 の activeness に は ア ダ プ タ ー molecular BLNK と PLC - gamma 2 そ し て Btk に よ る complex が membrane nearly alongside で form さ れ る こ と が necessary と さ れ る が, don't の ア ダ プ タ ー molecular Cbl の heritage 伝 son owe damaged cells を using い た function set 検 で Cbl が の B complex LNK と SH2 ド メ イ ン を interface し て interaction す る こ と で PLC - gamma 2 の チ ロ シ ン リ ン acidification が resistance against さ れ, results と し て PLC - gamma 2 の activeness に inhibition of に 働 く molecular machine sequence を shown し た. ま た, PTK の physiological substrate の refined, cDNA ク ロ ー ニ ン グ で new た に 発 see し た protein BCAP は BCR の stimulus で Syk, Btk に よ り チ ロ シ ン リ ン acidification さ れ PI3 キ ナ ー ゼ の サ ブ ユ ニ ッ ト p85 が combining す る. BCAP owe の damaged cells function analytical に よ り BCR の stimulus に お け る p85 の ラ フ ト draw points へ の transitional と PI3 キ ナ ー ゼ の activity weakened が す る こ と が.at し, PTK と PI3 キ ナ ー ゼ 経 road を 繋 ぐ important な シ グ ナ ル molecular で あ る matter が Ming か と な っ た. Youdaoplaceholder0 now, さらに う1 シグナ シグナ シグナ the molecular p25/BAM32 <s:1> underdamaged B cells を establish the function of the <s:1> そ tissue を を analysis in である.

项目成果

Maeda,A.et al.: "Paired Immunoglobulin-like receptor B(PIR-B) inhibits BCR-induced activation of Syk and Btk by SHP-1."Oncogene. 18. 2291-2297 (1999)

Maeda,A.et al.：“配对免疫球蛋白样受体 B (PIR-B) 通过 SHP-1 抑制 BCR 诱导的 Syk 和 Btk 激活。”Oncogene。

Tomoharu Yasuda: "Cbl suppresses Bcell receptor-mediated phospholipase C (PLC)-γ2 activation by regulating B cell linker protein-PLC-γ2 binding."J.Exp.Med.. 191・4. 641-650 (2000)

Tomoharu Yasuda：“Cbl 通过调节 B 细胞连接蛋白-PLC-γ2 结合来抑制 B 细胞受体介导的磷脂酶 C (PLC)-γ2 激活。”J.Exp.Med. 191・4 (2000)。

Tomohiro Kurosaki: "Regulation of the phospholipase C-γ2 pathway in B cells."Immunological Reviews. 176. 19-29 (2000)

Tomohiro Kurosaki：“B 细胞中磷脂酶 C-γ2 途径的调节”。《免疫学评论》176. 19-29 (2000)。

Takaharu Okada: "BCAP : The tyrosine kinasesubstrate that connects B cell receptor to phosphoinositide 3-kinase activation."Immunity. 13. 817-827 (2000)

Takaharu Okada：“BCAP：将 B 细胞受体与磷酸肌醇 3 激酶激活连接的酪氨酸激酶底物。”免疫。

Yasuda,T.et al.: "Cbl suppresses B cell receptor-mediated phospholipase C-γ2 activation by regulating BLNK-PLC-γ2 binding."J.Exp.Med.. (in press). (2000)

Yasuda, T. 等人：“Cbl 通过调节 BLNK-PLC-γ2 结合抑制 B 细胞受体介导的磷脂酶 C-γ2 激活。”J.Exp.Med..（出版中）。