Mechanism of constituting a cancer cell population resistant to molecular-targeted drugs

がん分子標的薬は、副作用が少なく劇的な治療成績を収めている一方で、多くの症例で1年以内に耐性を獲得する問題がある。耐性化の原因は腫瘍内不均一性にあると考えられており、近年初期治療に対して抵抗性を示す“寛容性細胞”が治療に伴って遺伝子変異を獲得し耐性化するという概念が提唱されている。しかし、その寛容性細胞の実態はあまり明確にされておらず、どのような生存戦略を獲得しているのかも不透明である。そこで本年は、寛容性細胞の特性解析やそれらに対する治療戦略を、肺がん細胞を用いて検討した。EGFR変異陽性の非小細胞性肺がんを限界希釈法によりクローン化し、それらに対するオシメルチニブへの感受性を調べたところ、感受性に差があることが分かり、それが継代等の影響は受けず、クローン内で維持されたものであることが示唆された。つまり、元の細胞集団は、そのようなクローンが寄り集まってできたものであると考えられる。また、その低感受性細胞株がもつオシメルチニブに対する生存戦略を調べるべく、オミクス解析等を行ったところ、グルタミン代謝系が亢進していることが示唆された。それを反映するように、オシメルチニブに対して抵抗性を示すような細胞群では、ミトコンドリア膜電位の亢進も認められており、ATP産生システムを解糖系からスイッチしていると考えている。その中でも、特定のタンパク質に着目してそこに対する阻害剤を曝露したところ、奇麗にオシメルチニブ耐性細胞群を死滅させられる可能性が認められ、阻害標的と考えている下流の代謝産物を補充することでそれら細胞の死滅はキャンセルされた。ゆえに、それら抵抗性を示すクローンは、そういった代謝系を亢進させるポテンシャルを有しており、治療寛容性を持つのではないかと考えている。

がん分子標的薬は、副作用が少なく劇的な治療成績を収めている一方で、多くの症例で1年以内に耐性を獲得する問題がある。耐性化の原因は腫瘍内不均一性にあると考えられており、近年初期治療に対して抵抗性を示す“寛容性細胞”が治療に伴って遺伝子変異を獲得し耐性化するという概念が提唱されている。しかし、その寛容性細胞の実態はあまり明確にされておらず、どのような生存戦略を獲得しているのかも不透明である。そこで本年は、寛容性細胞の特性解析やそれらに対する治療戦略を、肺がん細胞を用いて検討した。EGFR変異陽性の非小細胞性肺がんを限界希釈法によりクローン化し、それらに対するオシメルチニブへの感受性を調べたところ、感受性に差があることが分かり、それが継代等の影響は受けず、クローン内で維持されたものであることが示唆された。つまり、元の細胞集団は、そのようなクローンが寄り集まってできたものであると考えられる。また、その低感受性細胞株がもつオシメルチニブに対する生存戦略を調べるべく、オミクス解析等を行ったところ、グルタミン代謝系が亢進していることが示唆された。それを反映するように、オシメルチニブに対して抵抗性を示すような細胞群では、ミトコンドリア膜電位の亢進も認められており、ATP産生システムを解糖系からスイッチしていると考えている。その中でも、特定のタンパク質に着目してそこに対する阻害剤を曝露したところ、奇麗にオシメルチニブ耐性細胞群を死滅させられる可能性が認められ、阻害標的と考えている下流の代謝産物を補充することでそれら細胞の死滅はキャンセルされた。ゆえに、それら抵抗性を示すクローンは、そういった代謝系を亢進させるポテンシャルを有しており、治療寛容性を持つのではないかと考えている。