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動脈硬化成立過程における新規エンドセリン、ET-1(1-31)の生理機能の解析

新型内皮素ET-1(1-31)在动脉硬化形成过程中的生理功能分析

基本信息

批准号：
11770354
负责人：
丹羽保晴
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

我々はヒトキマーゼがbig ET-1から31個のアミノ酸からなる新規血管作動性ペプチド、ET-1(1-31)に変換することを見出している。このET-1(1-31)はETA受容体を介して血管収縮反応、細胞内カルシウムの上昇、サイクリンD1を介した細胞増殖能を誘導し、また内皮細胞ではETB受容体を介して一酸化窒素(NO)の産生を促進するなど多彩な生理機能を明らかにした。しかし、in vivoでの基礎データと心疾患でのデータが少ない。本研究はハムスターを用いて、動脈硬化の進展とET-1(1-31)の生理機能の関連性を検討した。普通食、高脂肪食、高脂肪食+L-NAME群の3群を作成し、10週間と40週間処置後の血圧、組織染色、血管張力反応、酵素活性を測定し、解析した。組織の病態変化は、40週間の処置で、高脂肪食群+L-NAME>高脂肪食群の順で大動脈弓、心血管の肥厚が顕著に確認できた。また、胸部大動脈のキマーゼとアンギオテンシン変換酵素、ACEの酵素活性をANGIからANGIIへの変換率、big ET-1からET-1(1-31)への変換率としてHPLCにより解析した。その結果、3群とも処置期間が長いほど両酵素の酵素活性が上昇し、特に高脂肪食+L-NAME>高脂肪食>普通食群の順に酵素活性の上昇が認められた。エンドセリン変換酵素の活性も測定したが、キマーゼやACEほど処置期間と処置法による酵素活性の上昇はなかった。この結果より、動脈硬化の進行にキマーゼとACEが関与し、ET-1(1-31)の生成はキマーゼによることが判明した。更に血管張力反応を解析した結果、ET-1は血管病態の進行と共に内皮依存的にETA受容体を介して血管収縮反応を起こすことが判明した。ET-1(1-31)は10週間の処置ではETA受容体特異的な血管収縮反応を示したが、40週間の処置では高脂肪食+L-NAME、高脂肪食群の順にETB受容体への親和力が上昇することが判明した。以上の結果から動脈硬化の進展にET-1(1-31)が関与するデータが得られ、その作動伝達経路がET-1と異なる可能性が示唆された。

We found that there were 31 new vascular motivity changes in ET-1(1-31). ET-1(1-31) mediates vasoconstriction, intracellular cell growth, induction of cell proliferation, and ET-B receptor production, promoting the production of nitric oxide (NO), and enhancing the physiological functions of ETA receptors. In vivo, there are a lot of basic diseases. This study investigated the relationship between the development of atherosclerosis and ET-1(1-31) physiological function. Normal diet, high fat diet, high fat diet +L-NAME group 3 groups were prepared, blood pressure, tissue staining, vascular tension, enzyme activity were measured after 10 weeks and 40 weeks of treatment, and analyzed. Pathological changes in tissues, 40 weeks of treatment, high-fat diet +L-NAME> high-fat diet, arterial arch, cardiovascular hypertrophy, were confirmed. The enzyme activity of ACE was analyzed by HPLC. As a result, the enzyme activity of the three groups increased during the treatment period, especially the high fat food +L-NAME> high fat food> normal food group. The enzyme activity of the enzyme was measured during the treatment period. The results of this study indicate that ACE is related to ET-1(1-31). In addition, the results of vascular tension analysis showed that ET-1 was related to vascular disease progression and endothelium-dependent ETA receptor initiation. ET-1(1-31) showed ETA receptor-specific vasoconstriction during 10 weeks of treatment, and it was found that ET-1 (1 - 31) had an increased affinity for high-fat +L-NAME and high-fat + L-NAME food groups to the ETB receptor during 40 weeks of treatment. These results indicate that ET-1(1-31) is related to the progression of atherosclerosis, and that ET-1 is related to the activation pathway.