Research on the physiological and pathophysiological roles of the pulmonary neuroendocrine cells.

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肺神経内分泌細胞（PNEC：Pulmonary neuroendocrine cell）は、外環境の酸素濃度の変化を感知し、生理活性物質の分泌を介して生体の恒常性維持に関与していると考えられている。また、喘息や肺がんなどのヒトの病態への関与も示唆されている。しかし、その生理学的、病態生理学的役割の詳細については未だ不明な点が多い。申請者は外界の酸素濃度の変化によって肺において生理活性物質のエンドセリン-2（ET-2：endothelin-2）が数分間で基礎値の100倍以上の発現亢進を示すという予備的研究成果に基づき「ET-2がPNECの機能発現に重要な分子である」という仮説を構築した。本研究では分子遺伝学的手法とイメージング技術を駆使して、１）酸素環境の変化に伴うPNECのET-2を介した生理機能、２）PNECから分泌されるET-2による呼吸器疾患の発症や進展への関与、について解明することを目的とする。当該年度は生体におけるET-2のダイナミックな発現調節を可視化することを目的として、遺伝子改変マウスの作出に取り組んだ。具体的には、ET-2の遺伝子座に超高輝度発光タンパクの機能を持つYeNL2.0-CL1-PEST遺伝子をノックインしたマウスをCRISPER/Cas9システムを用いて作出した。マウスは外表上、明らかな発生学的異常を伴わずに出生し、第８週齢までは正常な発育を示している。本マウスを用いてET-2の発現をリアルタイムで観察することによって、酸素濃度の変化によるET-2の発現変化に伴うPNECの機能のモニタリングが可能となり、最終的には呼吸器疾患モデルを作成・解析することで、病態の発症・進展におけるPNECおよびET-2の役割についての解析が可能となることが期待される。