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21番染色体上の2つの常染色体劣性非症候群性聾遺伝子のポジショナルクローニング

21 号染色体上两个常染色体隐性非综合征性耳聋基因的定位克隆

基本信息

批准号：
11771016
负责人：
渋谷和憲
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

聾は新生児約1000人に1人の割合で罹患が見られる感覚器障害で、先天性聾の50%以上が遺伝性であると推定されている。遺伝性聾の約70%が他の臨床症状を示さない非症候群性である。この遺伝性非症候群性聾の約75%が常染色体劣性、20%が常染色体優性の遺伝形質を、2〜3%がX染色体劣性形質を示し残りのケースは母系から受け継がれたミトコンドリア・ゲノム上に変異が存在すると考えられている。このうち最も多い常染色体劣性非症候群性聾(ARNSHL)は新生児約2500人に1人で見られ、30〜100の異なる遺伝子が関与していると推定されている。現在までに30ヶ所のARNSHL座位が報告されており、28ヶ所についてはマップされている。最近、8ヶ所すなわちDFNB1〜DFNB4、DFNB9、DFNB12、DENB21、DFNB29に関してその原因遺伝子がそれぞれGJB2/connexin26、MYO7A、MYO15、PDS、OTOF、CDH23、TECTA、CLDN14と同定されたが、その他の多くについては未だ同定されていない。しかし、極最近我々はDFNB8/10の原因遺伝子を発見した。その経過は以下の通りである。我々のグループはこの数年来、ヒトゲノム計画の一環として21番染色体長腕の全塩基配列の決定および遺伝子の系統的探索を目指し、ヒトゲノムBACライブラリーを中心に据えた基盤整備を進めてきた。その結果、今年5月に日独共同プロジェクトとして21番染色体の長腕約34Mbの塩基配列を決定し報告した。ARNSHL座位のうちDFNB8およびDFNB10はそれぞれ独立の家系の連鎖解析からマップされたものであるが、どちらも21q22.3上にマップされており同一の原因遺伝子ではないかと考えられてきた。我々は、DFNB10のポジショナルクローニングを目指し、患者家系(パレスチナ人由来)を用いた連鎖不平衡解析を行った。我々の決定した塩基配列から新たに作成した多型マーカーを用いた詳細な連鎖不平衡解析の結果からDFNB10はマーカー1016E7.CA60-1151C12.GT45の間約1Mbに存在することが明らかとなった。そこで我々はこの領域に存在する全ての遺伝子を明らかにするためにエキソントラッピング法とコンピュータ予測を駆使し、結果として13個の遺伝子を同定した。これら全ての遺伝子について疾患家系に対して変異解析を行ったところ今までに同定されたARNSHL原因遺伝子とは機能の面で異なる新規膜結合型プロテアーゼ(TMPRSS3)遺伝子にβ-サテライト・リピートの挿入という極めて特異な変異が見つかった。β-サテライト・リピートは68bpを単位とする繰り返し配列であり、主に末端動原体型染色体の短腕に数百kbにおよぶ反復配列として存在するが、この挿入による遺伝子欠損はこれが最初の例である。さらにDFNB8の疾患家系(パキスタン人由来)についてもこの遺伝子を調べたところプロテアーゼ活性を消失すると推定される変異が見つかった。この様にして我々はDFNB8/10の原因遺伝子(TMPRSS3)を同定することに成功した。

Deafness affects about 1000 newborn children, and more than 50% of them are congenital. About 70% of patients with congenital deafness have other clinical symptoms, including non-syndromic deafness. About 75% of these inherited non-syndromic deafness patients have autosomal inferiority, 20% have autosomal superiority, and 2 - 3% have X-chromosome inferiority. Autosomal Deafness Nonsyndromic Deafness (ARNSHL) is estimated to occur in approximately 2500 newborns, with 30 to 100 children born. Now 30 ARNSHL seats are reported, 28 ARNSHL seats are reported The most recent, 8-year old DFNB1 ~ DFNB4, DFNB9, DFNB12, DENB21, DFNB29 are related to the cause of the disease, including GJB2/connexin26, MYO7A, MYO15, PDS, OTOF, CDH23, TECTA, CLDN14, etc. The reason for my recent visit to DFNB8/10 is thatその経过は以下の通りである。In the past few years, we have been exploring the system of determining the total nucleotide alignment of chromosome 21 in the first loop of the BAC project, and we have been working on the preparation of the base plate. The results were reported in May of this year, when the gene alignment of chromosome 21 was determined. ARNSHL locus DFNB8 DFNB10 The analysis of linkage disequilibria in DFNB10 was carried out by using the method of analysis of linkage disequilibria in patient families. We determined that there was a gap of about 1Mb between DFNB10 and CA60. All of the data in the field were collected and analyzed in the same way. The disease family has different analysis methods, and the ARNSHL cause has different function. The new membrane-bound type has different analysis methods.(TMPRSS3) The disease family has different analysis methods. The β-chromosome is 68bp in length, and the chromosome is hundreds of kb in length. In addition, DFNB8's disease family (origin of the disease) is expected to be different from that of the disease family. The reason for this is that DFNB8/10 has been successfully identified by TMPRSS3.