神経栄養因子によるAMPA型グルタミン酸受容体の発現・機能制御

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シナプス後肥厚部におけるAMPA型グルタミン酸受容体の発現・機能制御に関するいくつかの仮説でAMPA受容体の燐酸化が重要なステップであると想定されAMPA受容体を燐酸化するセリン/スレオニンキナーゼの同定、分析がこれまで精力的になされていた。一方で神経栄養因子は神経分化や神経細胞死ばかりでなく、シナプス伝達の可塑性にも関与することが報告されているが、その分子メカニズムは依然として不明である。申請者らは数々の神経栄養因子のうち、ニューロトロフィン類のBDNF(脳由来神経栄養因子)とPDGF(血小板由来増殖因子)が、培養大脳皮質神経細胞に働きmRNAレベルに影響することなくAMPA受容体蛋白発現量を上昇させることを発見した。本研究においてはAMPA受容体の燐酸化においてはややもすると注目されていなっかたレセプター型チロシンキナーゼ、TrkBから始まるチロシン燐酸化を中心とするシグナル力スケードに注目して、こうしたカスケードがAMPA受容体およびAMPA受容体関連タンパク質、細胞骨格蛋白等をどのように制御しているか、その分子メカニズムに重点を置いて研究を進めている。これまでにin vitroでTrkBの下流でサークファミリーチロシンキナーゼが活性化される。またAMPA受容体のチロシン残基燐酸化がサータファミリ-チロシンキナーゼ等によって起こることを確認している。HEK293細胞にTrkBおよびAMPA受容体を共発現させたシナプス後肥厚部の再構築系でAMPA受容体のチロシン残基燐酸化と分布の変化、および受容体発現レベルの上昇を確認した。この現象に関与している分子を同定中である。