転写調節によるエリスロポエチン遺伝子発現制御機構

GATA-2転写因子はヒトErythropoietin(Epo)遺伝子のプロモーター上に存在するGATA配列を介してEpo遺伝子の発現を負に調節している。また、HIF-1転写因子は同遺伝子のエンハンサー領域に結合し遺伝子発現を正に調節している。この事実をふまえ以下の研究を行い結果を得た。1)慢性腎不全患者血清中で増加が指摘されているNOS拮抗阻害物質であるN^G-monomethyl-L-arginine(L-NMMA)によりヒトHep3B細胞におけるEpo発現が抑制される。この場合NO・cGMP産生は阻害され、GATA-2転写因子のmRNA発現量、DNA結合活性が増加している。さらに、これらのL-NMMAによる諸作用、すなわちGATA-2転写因子の発現の増加およびEpo遺伝子の発現低下等の現象はL-アルギニン投与により消失した。このことから、L-アルギニンの腎性貧血治療における有用性が示唆された。2)H_2O_2はEpo遺伝子発現を抑制する。この現象は、HIF-1α鎖の不安定化およびGATA結合活性の亢進によるものと思われた。3)Epo遺伝子の発現調節機構についてさらに深く理解するため、トランスジェニックマウスあるいはEpo欠失マウスの作成を念頭に入れてマウスのEpo遺伝子の構造、機能について解析を進めた。その結果、マウスのEpo遺伝子プロモーター上には、ヒトEpo同様にプロモーターと同様にGATA配列の存在が認められた。更に、マウス遺伝子においてもGATA-2転写因子がGATA配列を認識し、Epo遺伝子を負に調節していることが明らかになった。このことから、種を越えてGATA-2転写因子がEpo遺伝子発現に関わっていることが明らかになった。

GATA-2転写因子はヒトErythropoietin(Epo)遺伝子のプロモーター上に存在するGATA配列を介してEpo遺伝子の発現を負に調節している。また、HIF-1転写因子は同遺伝子のエンハンサー領域に結合し遺伝子発現を正に調節している。この事実をふまえ以下の研究を行い結果を得た。1)慢性腎不全患者血清中で増加が指摘されているNOS拮抗阻害物質であるN^G-monomethyl-L-arginine(L-NMMA)によりヒトHep3B細胞におけるEpo発現が抑制される。この場合NO・cGMP産生は阻害され、GATA-2転写因子のmRNA発現量、DNA結合活性が増加している。さらに、これらのL-NMMAによる諸作用、すなわちGATA-2転写因子の発現の増加およびEpo遺伝子の発現低下等の現象はL-アルギニン投与により消失した。このことから、L-アルギニンの腎性貧血治療における有用性が示唆された。2)H_2O_2はEpo遺伝子発現を抑制する。この現象は、HIF-1α鎖の不安定化およびGATA結合活性の亢進によるものと思われた。3)Epo遺伝子の発現調節機構についてさらに深く理解するため、トランスジェニックマウスあるいはEpo欠失マウスの作成を念頭に入れてマウスのEpo遺伝子の構造、機能について解析を進めた。その結果、マウスのEpo遺伝子プロモーター上には、ヒトEpo同様にプロモーターと同様にGATA配列の存在が認められた。更に、マウス遺伝子においてもGATA-2転写因子がGATA配列を認識し、Epo遺伝子を負に調節していることが明らかになった。このことから、種を越えてGATA-2転写因子がEpo遺伝子発現に関わっていることが明らかになった。