Evolution of 3D chromatin architecture: The role of CTCF across taxa
3D 染色质结构的演变:CTCF 在跨分类单元中的作用
基本信息
- 批准号:422856854
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Priority Programmes
- 财政年份:2019
- 资助国家:德国
- 起止时间:2018-12-31 至 2022-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
The three-dimensional organization of the genome is developmentally dynamic and has been shown to critically affect gene regulation. In animals, this spatial organization is reflected by intricate interactions that bring genes and regulatory elements separated widely in the linear genome into close physical proximity and by sequestering sections of the genome into megabase-scale topologically associated domains. Recently, the transcriptional repressor CCCTC-binding factor (CTCF) has emerged as a key player in mediating 3D genome organization due to its capacity to dimerize in vivo in an orientation-dependent manner. CTCF knock out causes loss of genome topology and lethality. Though CTCF is deeply conserved among the bilaterian clade, mounting evidence demonstrates that the property of CTCF to interconnect distant genomic regions has been acquired at some point during the evolution of the chordates, concomitant with the expansion of the non-coding regulatory genome. It remains unresolved how CTCF promotes genome topology in vertebrates, while its primary function in insects, for example, remains refined to interactions and gene regulation on the short-distance scale. We propose an innovative multi-species approach using organisms with distinct roles of CTCF in 3D chromatin organization to functionally dissect its divergent modes, as well as the mechanisms that mediate CTCF function in flies, mice, and ascidians. Using CRISPR/Cas genomic editing, we will exchange CTCF proteins between species in vivo to assess its function in different regulatory contexts and its impact on spatial genome organization and transcriptional programs. Using innovative proteomic stratagems, we will then dissect species- and context-specific CTCF protein-protein interactions to then directly test regulatory mode requirements.The proposed project will advance our understanding of the evolutionary origins of 3D chromatin organization, its functional importance for developmental gene regulation, and the molecular mechanisms by which divergent CTCFs act.
基因组的三维组织是发育动态的,并已被证明对基因调控有重要影响。在动物中,这种空间组织反映在复杂的相互作用中,这些相互作用使线性基因组中广泛分离的基因和调控元件在物理上紧密接近,并将基因组的部分隔离成兆碱基规模的拓扑相关域。最近,转录抑制因子CCCTC结合因子(CTCF)已成为介导3D基因组组织的关键参与者,由于其在体内以方向依赖性方式二聚化的能力。CTCF敲除导致基因组拓扑结构和致死性的丧失。尽管CTCF在两侧分支中高度保守,但越来越多的证据表明,CTCF将遥远的基因组区域互连的特性在脊索动物进化过程中的某个时刻已经获得,伴随着非编码调控基因组的扩展。CTCF如何在脊椎动物中促进基因组拓扑结构仍然没有解决,而其在昆虫中的主要功能,例如,仍然在短距离尺度上进行相互作用和基因调控。我们提出了一种创新的多物种的方法,使用生物体的CTCF在3D染色质组织的不同作用,功能解剖其不同的模式,以及在苍蝇,小鼠和海鞘介导CTCF功能的机制。使用CRISPR/Cas基因组编辑,我们将在体内物种之间交换CTCF蛋白,以评估其在不同调控环境中的功能及其对空间基因组组织和转录程序的影响。利用创新的蛋白质组学策略,我们将解剖物种和上下文特异性CTCF蛋白质-蛋白质相互作用,然后直接测试监管模式requirements.The拟议的项目将推进我们对三维染色质组织的进化起源的理解,其功能的重要性发育基因调控,以及不同CTCF的分子机制。
项目成果
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Dr. Darío Jesús Lupiáñez García, Ph.D.其他文献
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