骨代謝機能診断および転移性骨腫瘍の疼痛緩和を目的とする放射性薬剤の設計

用于诊断骨代谢功能和缓解转移性骨肿瘤疼痛的放射性药物的设计

• 批准号: 13877135
• 负责人: 荒野 泰
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877135/
• 关键词: ビスフォスフォン酸; テクネチウム-99m; 骨代謝機能; 転移性骨腫瘍; 疼痛緩和; 放射性レニウム

骨への親和性を損なうことなく血液からの速やかな放射能消失を与える骨代謝機能診断および転移性骨腫瘍の疼痛緩和に有用な放射性薬剤の開発を目的として,生体内で安定な^<99m>Tc単核錯体を骨に高い親和性を有するビスホスホン酸(BP)の分子に導入した新たな薬剤設計を検討した.今年度は,生体内で安定でタンパク結合の少ない有機レニウム錯体であるシクロペンタジエニルトリカルボニルレニウム(CpTR)構造をBPへ導入した新たな化合物の設計,合成と実験動物における体内動態を検討した.[^<186/188>Re]CpTRのグリシン結合体(CpTR-Gly)は,CpTRに比べて生体内での代謝安定性は大きく増大する一方で血清タンパク質との結合を示さないことから,CpTR-Glyを[^<186/188>Re]Reの標識構造に選択し,アミノ基を導入したBPであるABPと結合した.本化合物は,フェロセン誘導体にグリシンメチルエステルを結合後,放射性および非放射性レニウムとのdouble ligand transfer反応によりCpTR-Glyのメチルエステルへと変換後,ABPとの結合反応より得られた.[^<186/188>Re]CpTR-ABPをマウスに投与した場合の体内放射能動態を検討したところ,血液からの速やかな消失と骨への速やかな集積が観察された.また生体内でのレニウムの酸化の指標である胃への集積は認められず,生体内において本化合物が安定なレニウム構造を維持することが支持された.昨年および今年の研究成果から,BPとキレート構造とを分子内に独立して存在させる標識薬剤の設計により,^<99m>Tc錯体の高い安定性と骨への集積性とが両立可能であることが明らかとなり,骨代謝機能診断および転移性骨腫瘍の疼痛緩和を目的とする放射性薬剤の開発に対する本薬剤設計の有用性が示された.

Bone へ の affinity を loss な う こ と な く blood か ら の speed や か な radioactivity disappeared を and え る bone metabolism function diagnosis お よ び planning move bone swollen sores の pain alleviation に useful な radioactive 薬 tonic の open 発 を purpose と し て, born in vivo で settle な ^ < > 99 m Tc 単 nuclear misprinted を bone に い high affinity を have す る ビ ス ホ ス ホ ン acid (BP) の molecular に import Youdaoplaceholder0 た new たな drug design を検 discussion on た. Our は, born in vivo で stable で タ ン パ ク combined with less の な い organic レ ニ ウ ム misprinted で あ る シ ク ロ ペ ン タ ジ エ ニ ル ト リ カ ル ボ ニ ル レ ニ ウ ム (CpTR) tectonic を BP へ import し た new た の な compound design, synthesis と be 験 animal に お け る body dynamic を beg し 検 た. [^ 186/188 < > Re] CpTR の グ リ シ ン combination (CpTR - Gly) は, CpTR に than べ て in raw で の generation Xie An qualitative は big き く raised large す る side で serum タ ン パ ク qualitative と の combining を shown さ な い こ と か ら, CpTR - Gly を [^ 186/188 < > Re] Re の identification structure に sentaku し, ア ミ ノ base を import し た BP で あ る AB Pと combined with た. This compound は フ ェ ロ セ ン inductor に グ リ シ ン メ チ ル エ ス テ ル を combination, radioactive お よ び non-radioactive レ ニ ウ ム と の double ligand Transfer the 応 に よ り CpTR - Gly の メ チ ル エ ス テ ル へ と variations in after, ABP と の combined anti 応 よ り have ら れ た. [^ 186/188 < > Re] CpTR - ABP を マ ウ ス に cast with し た occasions の radioactivity in vivo dynamic を beg し 検 た と こ ろ, blood か ら の speed や か disappeared な と bone へ の speed や か な Set product が 観 examine さ れ た. ま た born in vivo で の レ ニ ウ ム の acidification の index で あ る stomach へ の set product は recognize め ら れ ず, born in vivo に お い て this compound が settle な レ ニ ウ ム tectonic を maintain す る こ と が support さ れ た. This year yesterday in お よ び の research か ら, BP と キ レ ー ト tectonic と を intramolecular に independent し て exist さ せ る logo 薬 tonic の design に よ り, ^ < > 99 m Tc misprinted の い high stability と bone へ の set multiplicative と が struck set may で あ る こ と が Ming ら か と な り, bone metabolism function diagnosis お よ び planning move bone swollen sores の pain alleviation を purpose と す る put The development of the injectable drug reagent に shows が the usefulness of the design reagent of the する drug reagent された.

项目成果

T.Mukai, S.Namba, Y.Arano, M.Ono, Y.Fujioka, T.Uehara, K.Ogawa, J.Konishi, H.Saji: "Synthesis and evaluation of a monoreactive DOTA derivative for indium-III-based residualizing label to estimate protein pharmacokinetics"J. Pharm. Pharmacol.. 54(8). 1073-

T.Mukai、S.Namba、Y.Arano、M.Ono、Y.Fujioka、T.Uehara、K.Okawa、J.Konishi、H.Saji：“铟-III-单反应性 DOTA 衍生物的合成和评估

M.Sato, T.Toyozaki, K.Odaka, T.Uehara, Y.Arano, H.Hasegawa, K.Yoshida, K.Imanaka-Yoshida, T.Yoshida, M.Hiroe, H.Tadokoro, T.Irie, S.Tanada, I.Komuro.: "Detection of experimental autoimmune myocarditis in rats by indium-III labeled monoclonal antibody spec

M.Sato、T.Toyozaki、K.Odaka、T.Uehara、Y.Arano、H.Hasekawa、K.Yoshida、K.Imanaka-Yoshida、T.Yoshida、M.Hiroe、H.Tadokoro、T.Irie、

Yasushi Arano: "Recent advances in ^<99m>Tc radiopharmaceuticals"Ann.Nucl.Med.. (in press).

Yasushi Arano：“^<99m>Tc 放射性药物的最新进展”Ann.Nucl.Med..（正在出版）。

T.Uehara, M.Koike, H.Nakata, S.Miyamoto, S.Motoishi, K.Hashimoto, N.Oku, M.Nakayama, Y.Arano: "In vivo recognition of cyclopentadienyltricarbonylrhenium compounds"Nucl. Med. Biol.. (in press).

T.Uehara，M.Koike，H.Nakata，S.Miyamoto，S.Motoishi，K.Hashimoto，N.Oku，M.Nakayama，Y.Arano：“环戊二烯基三羰基铼化合物的体内识别”

Lee JU, Hosotani R, Wada M, Doi R, Koshiba T, Fujimoto K, Miyamoto Y, Tsuji S, Nakajima S, Hirohashi M, Uehara T, Arano Y, Fujii N, Imamura M.: "Antiproliferative activity induced by the somatostatin analogue, TT-232, in human pancreatic cancer cell"Eur.

Lee JU、Hosotani R、Wada M、Doi R、Koshiba T、Fujimoto K、Miyamoto Y、Tsuji S、Nakajima S、Hirohashi M、Uehara T、Arano Y、Fujii N、Imamura M.：“生长抑素诱导的抗增殖活性