アイソトープ治療の副作用低減と治療効果増強を目的とした金属RI標識ペプチドの設計

设计金属 RI 标记肽以减少同位素疗法的副作用并增强疗效

• 批准号: 15659277
• 负责人: 荒野 泰
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659277/
• 关键词: 放射性レニウム; テクネチウム-99m; 内用放射線治療; 抗腫瘍抗体; 抗腫瘍ペプチド; 腎障害; ペプチド; 低分子化抗体; テクネチウム; 腎集積; 腎臓刷子縁膜酵素; カルボキシペプチダーゼM; 代謝性スペーサ

3'-[^<125>I]Iodohippuryl-N^ε-maleoyl-L-lysine (HML)は腎刷子縁膜酵素の作用でヨード馬尿酸を遊離し,RI標識ペプチドの腎臓での放射能滞留を投与早期から低減する.本成果を^<186>Reへ展開する目的で[^<186>Re]Cyclopentadienyltricarbonylrhenium carboxylic acid ([^<186>Re]CpTR-COOH)にN^ε-maleoyl-glycyl-lysineを結合した[^<186>Re]CpTR-GK(M)-OHを考案,合成した.本化合物のマレイミド基をBocに変換した誘導体は,ラット腎臓より調整した刷子縁膜小胞の作用で[^<186>Re]CpTR-Glyを遊離し,HMLと同様に刷子縁膜酵素により尿排泄性の化合物を遊離することを認めた.さらに,本化合物を用いて^<186>Re標識Fabを作製し,マウスに投与後の体内放射能動態を[^<186>Re]CpTR-COOHで作製した[^<186>Re]CpTR-Fabおよび[^<125>I]HML標識Fabと比較した.その結果,[^<186>Re]CpTR-Fabは投与30分後に腎臓への放射能集積が最大に達し,その後徐々に減少したのに対して,[^<186>Re]CpTR-GK(M)標識Fabは,[^<125>I]HML標識Fabと同様にインビボにおいても尿排泄性の放射性代謝物[^<186>Re]CpTR-Glyを遊離して、腎臓への集積を投与早期から大きく低減した.以上より,HMLの薬剤設計は,Reを始めとする金属RI標識ペプチドの腎集積の低減に有効であることを示す.

3' - [^<125> i] iodohippuryl-n^ε-maleoyl-l-赖氨酸（HML）通过肾刷边界膜酶的作用释放碘磷酸，并降低了早期给药中肾脏中RI标记的肽的放射性保留。为了将这一发现扩展到[^<186> re]环戊二烯基丁基苯甲酸羧酸[^<186> re] cptr-gk（m）-OH-oh构思并与N^εmaleoyl-glycyl-Lysine合成（[^^186> re] cptr-h（M） - M）。该化合物的马来酰亚胺基团的衍生物被转换为BOC，由[^<186> re] Cptr-gly释放，通过从大鼠肾脏调节的刷子边框膜囊泡的作用，并使用类似于HML的刷子边框酶释放了尿液排泄化合物。此外，该化合物被用来制备^<186>标记为Fab，并且用[^<186> re] cptr-cooh [^<186> re] cptr-cooh [^<186]> re [^<186]> Re] cptr-fab和[^<125> i] cptr-cooh [^<186> re] cptr-cooh [^<186> re] cptr-cooh [^<186> re] cptr-cooh [^<186> re] cptr-fab和[^<125> i] hml-label-labeL-labeL fab。结果表明，[^<186> re] cptr-fab在给药后30分钟的肾脏中积累了最高的放射性积累，此后逐渐减少，而[^<186> re] cptr-gk（m）标记的fab释放了尿释放出尿液的放射性代谢物[^<186> re] cptr-gly， [^<125> i] HML标记的FAB，并显着降低了早期给药的肾脏积累。从上面可以看出，HML的药物设计可有效减少金属RI标记的肽的肾脏积累，包括RE。

项目成果

R.Nisshii, K.Kawai, L.G.FloresII, H.Kataoka, S.Jinnouchi, S.Nagamachi, Y.Arano, S.Tamura: "A novel radiopharmaceutical for detection of malignant melanoma based on melanin formation : 3-iodo-4-hydroxyphenyl-L-cysteine."Nuclear Medicine Communication. 24・5

R.Nisshii、K.Kawai、L.G.FloresII、H.Kataoka、S.Jinnouchi、S.Nagamachi、Y.Arano、S.Tamura：“一种基于黑色素形成检测恶性黑色素瘤的新型放射性药物：3-iodo-4 -羟基苯基-L-半胱氨酸。《核医学通讯》。24・5

Conformational investigation of benzylhydroxamamide, its oxotechnetium(V) complexes

苄基羟肟酰胺及其氧锝(V)配合物的构象研究

• 发表时间: 2004
• 期刊: Theochem 376(1-3)
• 作者: K.Thipyapong;Y.Arano;V.Ruangpornvisuti.
• 通讯作者: V.Ruangpornvisuti.

H.Akizawa, H.Takimoto, M.Saito, A.Iwado, M.Mifune, Y.Saito, T.Uehara, Y.Arano, T.Mukai, H.Hanaoka, H.Saji: "Effect of carbonylation of N-terminal phenylalanine of ^<111>In-DTPA-octreotide on radio-accumulation in kidney."Biological & Pharmaceutical Bullet

H.Akizawa、H.Takimoto、M.Saito、A.Iwado、M.Mifune、Y.Saito、T.Uehara、Y.Arano、T.Mukai、H.Hanaoka、H.Saji：“N 羰基化的影响

Somatostatin analogs and metal complex for MRI diagnosis and tratement of tumors.

用于肿瘤 MRI 诊断和治疗的生长抑素类似物和金属络合物。

• 发表时间: 2003

T.Mukai, Y.Fujioka, Y.Arano, H.Saji: "Design of radiolabeled antibody fragments for tumor-selective radioactivity localization--brush border enzyme-sensitive bond to decrease renal accumulation of radioactivity."Yakugaku Zasshi. 123・8. 647-652 (2003)

T.Mukai、Y.Fujioka、Y.Arano、H.Saji：“用于肿瘤选择性放射性定位的放射性标记抗体片段的设计——刷状缘酶敏感键以减少放射性的肾积聚。”Yakugaku Zasshi。 .647-652 (2003)