がん集積の向上を目指す標識抗体の新規設計法

旨在提高癌症摄取的标记抗体的新颖设计方法

• 批准号: 20659186
• 负责人: 荒野 泰
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20659186/
• 关键词: 標識抗体; 超高比放射能; 分子イメージング; アイソトープ治療; 体内動態; 極微量; 多価効果; 抗体フラグメント; 放射性ヨウ素; 腫瘍

RI標識抗体を用いるがんのアイソトープ治療では、RI標識抗体の肝臓等への非特異的な集積を低減してがんへの集積を促進する目的で、標識抗体に比べて大過剰の非標識抗体が同時投与されている。一方、PET薬剤では、超高比放射能標識体の投与で、標的分子への特異的かつ高い集積が達成されている。しかし標識抗体では、その方法論の欠如から高比放射能標識体の体内動態は明らかでない。そこで、非標識の1価Fab'2分子との反応で1分子の高比放射能RI標識2価F(ab')_2抗体を与える放射性ヨウ素標識薬剤の作製を行った。標識薬剤として両端にキシレン構造を介してマレイミド基を有する有機スズ体を設計した。放射性ヨウ素標識体(I-BDBM)をRP-HPLCで精製後、Fab'と反応し、原料のNa[^<125>I]Iと同じ比放射能(2。22×10^6Ci/mol)の[^<125>]BDBM-F(ab')_2を作製した。[^<125>I]BDBM-F(ab')_2にウシ血清アルブミン(BSA)またはFabを加えた際のマウス体内分布を、従来の方法で作製した[^<125>I]-F(ab')_2と比較した。[^<125>I]BDBM-F(ab')_2は[^<125>I]-F(ab')_2に比べて血液からの消失が緩徐で、腎臓への集積は少なく、経時的な肝臓への集積が観察された。また、キャリアとしてBSAおよびFabを加えた場合で体内動態に相違は見られなかった。本研究により、超高比放射能の標識抗体の作製法が確立し、マウスに極微量(6.8ng)の標識抗体を投与した場合の体内動態が明らかとなり、specificな抗体を用いた場合の特異的並びに非特異的集積に及ぼす非標識1価抗体の影響についての検討が可能となった。本研究成果は、抗体を母体とするアイソトープ治療薬剤の設計に対して従来にない新たな指針を与えることが期待される。

在使用RI标记的抗体对癌症治疗的同位素治疗中，与标记的抗体同时给予了大量未标记的抗体，目的是减少肝脏中RI标记的抗体的非特异性积累，并促进癌症中的积累。另一方面，使用宠物药物，通过给予超高特异性放射性标签实现了目标分子中的特异性和高积累。然而，使用标记的抗体，由于缺乏方法，高度特异性放射性标签的螺旋蛋白尚不清楚。因此，准备一种放射性碘标记的药物，以提供一个高度特异性放射性的分子RI标记的二价F（AB'）_ 2 _ 2抗体，通过与未标记的单价Fab'2分子反应。具有马来酰亚胺基的有机素体是通过两端的二甲苯结构设计为标记剂的。通过RP-HPLC纯化了放射性碘标记的产品（I-BDBM），然后与Fab'反应[^<125>] BDBM-F（AB'）_ 2具有相同的特定放射性（2.22×10^6ci/mol）与原材料Na [^<125> I] i。将牛血清白蛋白（BSA）或FAB添加到[^<125> i] bdbm-f（ab'）_ 2与[^<125> i] -f（ab'）_ 2进行比较时，将小鼠生物分布添加到[^<125> i] bdbm-f（ab'）_ 2，这是由常规方法产生的。与[^<125> i] BDBM-F（AB'）_ 2相比，血液缓慢的损失以及肾脏的积累较小，并且观察到肝脏的积累随着时间的流逝。此外，当添加BSA和FAB作为载体时，没有观察到身体动力学的差异。这项研究建立了一种产生具有超高特异性放射性标记的抗体的方法，当小鼠用痕量（6.8 ng）的标记抗体施用小鼠时揭示了体内的动力学，从而可以研究未经遗憾的单元抗体对特异性和非特异性积累的影响，当时可以研究特异性抗体时的特定抗体。这项研究发现预计将为基于抗体的同位素治疗剂的设计提供新的，非常规的指南。

项目成果

C-kit-targeted imaging of gastrointestinal stromal tumor using radiolab eled anti-c-Kit monoclonal antibody in mouse tumor model.

在小鼠肿瘤模型中使用放射性标记的抗 c-Kit 单克隆抗体对胃肠道间质瘤进行 C-kit 靶向成像。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Nuclear Medicine and Biology 37
• 作者: Sogawa C;Tsuji AB;Sudo H;et al.
• 通讯作者: et al.

Protein and peptide derived radioharmaceuticals for targeted imaging and radiotherapy

用于靶向成像和放射治疗的蛋白质和肽衍生放射药物

• 发表时间: 2009
• 作者: Odaka K;Uehara T;Arano Y Adachi S;Yadokoro H;Yoshida K;Hasegawa H;I manaka-Yoshida K;Yoshida T;Hiroe M;Irie T;Tanada S;Komuro I.;Arano Y.
• 通讯作者: Arano Y.

放射性標識薬剤

放射性标记药物

• 发表时间: 2008

多価効果による標的分子への集積向上を目指した新たな99mTc標識薬剤の設計

设计一种新型 99mTc 标记药物，旨在通过多价效应改善靶分子上的积累

• 发表时间: 2008
• 作者: 平良優一郎;土屋将夫;内田雪絵;上原知也;秋澤宏行;荒野泰
• 通讯作者: 荒野泰

Technetium-99m Radiopharmaceuticals for lymphoscintigraphy. In : Technetium-99m Radiopharmaceuticals : Status and Trends.

用于淋巴闪烁显像的 Technetium-99m 放射性药物。

• 发表时间: 2009
• 作者: Uehara T;Akizawa H;Arano Y.
• 通讯作者: Arano Y.