老化と体内時計

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Sir2は酵母で発見された転写抑制因子で性遺伝子、rRNA領域、テロメア領域の発現を抑制するNAD依存性蛋白質脱アセチル化酵素である。Sir2の過剰発現によって酵母と線虫の寿命が延長することから注目されている。カロリー制限は酵母から高等動物までただ1つの寿命延長をもたらす方法であるが、酵母ではカロリー制限による寿命延長作用にSir2が必要であることが示されている。我々はマウスをモデルとしてSir2ファミリーに1つのSIRT1(Sir2α)が神経幹細胞などの未分化幼弱細胞に強く発現していることを見出した。Sir2αの発現は胎生4.5日から強く見られ、胎生18.5日まで1日ごとにしだいに減少していた。また、脊髄等の神経細胞、心臓に胎生期では強い発現が見られた。神経幹細胞の一次培養細胞を用いて、Sir2αが神経幹細胞に強く発現し、幹細胞を血清添加によって分化させるとその発現が消失すること、Sir2αの阻害薬のニコチンアミドやサーチノールを添加すると幹細胞の増殖が停止し、その停止は細胞周期のG2/M期の細胞が減少するため、即ち、分裂が止まるためであることを見出した。これはSir2αが幹細胞の分裂に関与するという初めての知見である。また、Sir2α阻害薬は神経幹細胞の神経への分化を抑制することも見出した。一方、アストロサイトへの分化は阻害されなかった。Sir2αに結合する蛋白質をSir2αのGST融合蛋白質を用いて検討し、脳からはDDX1というRNA helicase、肝臓からはaldolaseが分離精製された。これらの意義について検討している。一方、精巣のSir2αの発現について検討し、Sir2αは最も未分化な精粗細胞には発現せず、精母細胞に強く、初期分化段階の精子細胞に弱く発現した。Sir2αを発現する細胞はNotch1の細胞内ドメインが核に検出された。その意義を検討している。