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肝細胞増殖因子(HGF)による腸粘膜上皮幹細胞の分化・増殖と腸粘膜再生医療の試み

利用肝细胞生长因子（HGF）诱导肠粘膜上皮干细胞分化和增殖及肠粘膜再生医学试验

基本信息

批准号：
15659174
负责人：
坪内博仁
金额：
$ 2.11万
依托单位：
University of Miyazaki (2004)宮崎医科大学 (2003)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

HGFは腸粘膜の増殖を促進し、腸粘膜障害の修復に重要な役割を果たしていると考えられることから、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患に対する臨床応用が期待される。本研究はHGFの腸粘膜修復における分子機構と、腸粘膜上皮幹細胞の増殖・分化に及ぼすHGFの影響を明らかにすることを目的としている。4%硫酸デキストラン(DSS)を含む飲水を6日間経口投与し、大腸に潰瘍を作製し、遺伝子組み換えヒトrhHGFを0.5mg/kg/日、4%DSS投与開始日より連日静脈投与し、3日後および6日後の血清と大腸組織を採取した。HGF投与群ではコントロール群と比べてDisease Activity Indexスコアの上昇は軽度で、体重減少、大腸全長の短縮程度と大腸粘膜の炎症細胞浸潤も軽度であった。DSS投与3日後の血中IL-1βはHGF投与群が有意に低値で、大腸組織中のサイトカイン(IL-1β、IL-6、IFN-γ、TNF-α)はHGF投与群ではコントロール群に比較して低い傾向であった。また、HGF投与群はコントロール群と比較してssDNA陽性細胞(アポトーシス陽性細胞)は少ない傾向で、大腸組織中のCaspase3活性はHGF投与群では低い傾向であった。一方、大腸組織中のBcl-xLの発現はコントロール群と比較してHGF投与群で亢進していた。さらに、コントロール群と比較してHGF投与群ではPCNA陽性細胞が多かったが、HGFの投与の有無にかかわらずc-kit陽性細胞(腸粘膜上皮幹細胞のマーカー)はわずかであった。以上の結果から、遺伝子組み換えヒトHGF(rhHGF)はDSS腸炎ラットの腸粘膜修復に有効であること、その効果は腸粘膜上皮細胞の増殖促進作用だけでなく、抗炎症、抗アポトーシス作用を介する可能性が考えられた。

HGF plays an important role in promoting the growth of the intestinal mucosa and repairing intestinal mucosal defects, and is expected to have clinical use in inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis. The aim of this study is to clarify the molecular mechanisms of HGF in intestinal mucosal repair, proliferation and differentiation of intestinal epithelial stem cells, and the effects of HGF on intestinal mucosal repair. 4% Sulphuric acid (DSS) was administered intravenously in drinking water 6 days after oral administration and in large intestine. rhHGF was administered 0.5mg/kg/day in the sub-group. 4% DSS was administered intravenously on the first day. Serum and large intestine tissue were collected 3 days later and 6 days later. HGF injection and group, Disease Activity Index, weight loss, shortening of large intestine, inflammatory cell infiltration of large intestine mucosa 3 days after DSS administration, IL-1β in blood and HGF administration tended to be lower, while IL-1β, IL-6, IFN-γ, TNF-α in colon tissue tended to be lower. Compared with HGF administration, Caspase3 activity in large intestine tissue tended to decrease. The expression of Bcl-xL in the tissues of one side and large intestine was higher than that of HGF. Compared with HGF administration, PCNA positive cells were more frequent and HGF administration was absent in c-kit positive cells (intestinal epithelial stem cells). These results suggest that hHGF (rhHGF) may play an important role in intestinal mucosal repair of colitis, and may also play an important role in promoting the proliferation of intestinal epithelial cells.