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スタチンの骨修復促進薬としての可能性の検討

检查他汀类药物作为骨修复促进药物的潜力

基本信息

批准号：
15659472
负责人：
吉田廣
金额：
$ 2.11万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

前骨芽細胞株であるMC3T3-E1細胞を用いて、スタチンによる分化促進効果の機序を解析したところ、スタチン(シンバスタチンなど)はBMP-2に加え、アルカリホスファターゼ、オステオカルシンおよびI型コラーゲンなどの骨形成マーカーの産生を増加させた。また、骨形成に関与する血管増殖因子であるVEGFの産生も増加させた。さらに、コラーゲン分解酵素であるMMP1およびMMP13の産生を抑制した。これらのスタチンの効果は、メバロン酸(HMG-CoA還元酵素生成物)もしくはGGPP(コレステロール生合成経路の中間代謝産物FPPからの生成物)によって阻止された。間葉系幹細胞は、骨芽細胞だけでなく脂肪細胞などへも分化するので、前脂肪細胞株である3T3L1細胞の分化におよぼすスタチンの影響を解析したところ、Oil Red染色でみた成熟脂肪細胞への分化はスタチンによって抑制され、さらに脂肪細胞の分化マーカーであるレプチンやアディポネクチンのmRNAレベルも抑制されていた。骨粗鬆症を誘発する卵巣摘出ラットにスタチン(シンバスタチン2mg/kg,週4回,12週間)を投与すると、スタチン単独では骨密度の有意な増加はみられなかったものの、PTHもしくはエストロゲンと併用投与した場合、それらの骨形成作用をさらに強く増大させる効果が認められた。以上の結果から、スタチンは骨芽細胞への分化を促進するとともに脂肪細胞への分化を抑制すること、およびこの効果はメバロン酸経路の下流のGGPP経路が抑制されることによって生じることが明らかとなった。また、投与方法によってはin vivoにおいてもスタチンによる骨形成促進がみられることが示された

The pre-osteoblast cell line MC3T3-E1 was used to analyze the mechanism of differentiation promotion effect, and the mechanism of bone formation promotion effect was increased. VEGF production increases in relation to bone formation The production of MMP-1 and MMP-13 was inhibited. The results of this research are as follows: (1) HMG (HMG-CoA enzyme product) and GGPP(FPP intermediate metabolite of the biosynthesis pathway) are inhibited. To analyze the effects of estrogen on the differentiation of mesenchymal stem cells and bone bud cells into adipocytes, and on the differentiation of preadipocyte cell lines such as 3T3L1 cells, Oil Red staining showed that the differentiation of mature adipocytes was inhibited by estrogen, and the mRNA expression of adipocytes and adipocytes was also inhibited. The effect of oral administration of 2mg/kg, 4 weeks a week, 12 weeks a week on the development of osteoporosis on bone mineral density (BMD), PTH, and bone morphogenesis was significantly increased. The above results show that the differentiation of osteoblasts is promoted, and the differentiation of adipocytes is inhibited. In vivo, bone formation is promoted by means of injection and method.