Enrich環境は新規中枢作用薬開発の"うちでの小槌"になるか

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我々は以前、クロペラスチン(CP)がGタンパク質に共役した内向き整流性Kイオン(GIRK)チャネルの活性化電流を抑制することを見い出していた。加えて、CPは脳梗塞に伴う排尿障害を改善作用をもつことも見い出していた。本研究においては、ジエチルスチルベストロール(DES)による脳撹乱作用を始め、様々な脳機能の異常状態に対して改善作用を有するエンリッチ環境効果を、CPが持ち得るのではないか、という作業仮説を立て、1.DESの脳撹乱作用および2.メタンフェタミン誘発多動モデル、に対するCPの作用をそれぞれ検討した。1.についてはddY系のマウスを用い、妊娠11日目から17日目までDESを0.1μg/個体、経口投与した。CPは出生後32日目から41日目まで、10〜30mg/kgを皮下投与した。2.については、同じくddY系マウスを用い、メタンフェタミン0.5mg/kgを皮下投与し多動を惹起した。この多動に対するGIRKチャネル活性化電流抑制作用物質の作用を調べた。その結果以下の成績を得た。(1)CP未処置のDES曝露群では、出生後6週目に実施した受動的回避反応(PAR)試験が抑制された。しかし、CP処置群では、PAR試験は抑制されず、DESの作用は発現しなかった。(2)対照群に比べて、海馬のリン酸化型のCa^<2+>/カルモジュリン依存性プロテアーゼIIのレベルを有意に増加させた。(3)CPを始めGIRKチャネル活性化電流抑制作用をもつ薬物はメタンフェタミンの他動を抑制し、この電流抑制作用の強度と多動抑制作用の強度の間には相関性が認められた。これらの成績は、"GIRKチャネル活性化電流抑制作用をもつ中枢性鎮咳薬は、異常な脳機能に対する新しいタイプのスタビリライザーである"という我々の仮説をさらに支持する。