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生体膜組成の動的変化に応答した代謝活性の統合的な制御機構の解析の試み

尝试分析代谢活动响应生物膜组成动态变化的综合控制机制

基本信息

批准号：
16659070
负责人：
内島泰信
金额：
$ 1.86万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

生体膜は細胞の主要な構成成分であり、その物理化学的な特性の変化が細胞内情報経路を活性化や修飾しているのではないかという仮説のもと、インスリンシグナルが細胞膜組成の変化によって調節されるか解析した。インスリンの主要標的組織である肝臓を対象とし、株化細胞の培養系でコレステロール含量を変化させたところ、インスリン受容体基質(IRS)-1のチロシンリン酸化量は著しく減少した。培地中の遊離脂肪酸の組成を変化させたところ、インスリン処理によって速やかに遺伝子発現が抑制されることが知られているインスリン様成長因子結合タンパク質(IGFBP)-1のタンパク質量が高値になった。高脂肪食を給餌したマウスを用いて解析したところ、大腸と骨髄においてregistin-like molecule(RELM)-β及びγの発現量が増加した。これらの分子はアディポサイトカインの一種であり、組織のインスリン感受性を調節すると考えられているが、registinや他のRELMと異なり脂肪組織ではなく腸管で主として産生されている。よって、高脂肪食が腸や骨髄に作用してRELMサブタイプの発現量を調節する新たな機構が確認された。また、RELM-βについては、これを培養肝細胞の培地に添加すると、IRS-1及びIRS-2タンパク質量が減少することが明らかとなった。この際、MAPKシグナルのうち、ERKとp38は著明に活性化されることが明らかとなった。すなわち、生体膜の脂質組成の変化は肝臓に特異的に作用してインスリンシグナルを調節することに加えて、腸管に作用してインスリンシグナル関連分子の産生量を調節し、血中レベルの変化を介して間接的に肝臓細胞に作用してそのインスリンシグナルを調節することも明らかになった。以上の結果から脂質組成の変化が肝臓や腸に作用して生体における代謝制御活性を調節する機構が示された。

Changes in the physicochemical properties of cell membrane components, activation of intracellular information pathways, and analysis of changes in cell membrane composition The content of protein in the main target tissues of the cells was changed, and the amount of protein in the receptor matrix (IRS)-1 was decreased. The composition of free fatty acids in culture was changed, and the growth factor binding protein (IGFBP)-1 and the mass of free fatty acids were increased. The presence of high fat diet, high fat diet, high fat diet A kind of regulation of the sensitivity of the molecule to the intestine. The role of high-fat diet in regulating the production of RELM was confirmed. RELM-1 and IRS-2 were added to the culture medium of cultured hepatocytes, and their mass was reduced. MAPK is activated by ERK p38. Changes in lipid composition of the plasma membrane regulate liver-specific effects, such as increases in gut effects, changes in the production of liver-related molecules, and changes in lipid composition of the plasma membrane mediate indirect effects on liver cells. The above results indicate that lipid composition changes play a role in the regulation of metabolic activity in organisms.

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Serum concentrations of resistin-like molecules beta and gamma are elevated in high-fat-fed and obese db/db mice, with increased production in the intestinal tract and bone marrow.

在高脂肪喂养和肥胖的 db/db 小鼠中，抵抗素样分子 β 和 γ 的血清浓度升高，肠道和骨髓中的产量增加。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Diabetologia. 48・5
影响因子：
0
作者：
Kojima S;Nakahara T;Nagai N;Muranaga T;Tanaka M;Yasuhara D;Masuda A;Date Y;Ueno H;Nakazato M;Naruo T;Shojima N
通讯作者：
Shojima N

ヒト成長ホルモン過剰発現ラットの肝臓におけるインスリン抵抗性の新しい補償機構

人生长激素过表达大鼠肝脏胰岛素抵抗的新型补偿机制