消化管・肝機能枢軸から見た薬物性肝障害機序の解明

从胃肠及肝功能轴角度阐明药物性肝损伤机制

• 批准号: 16659190
• 负责人: 鈴木 聡子
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659190/
• 关键词: 薬物性肝障害; 肝マクロファージ; 腸管透過性; CRP; NAFLD; アセトアミノフェン; TNFα

本研究の目的は、薬物性肝障害の機序を消化管・肝機能枢軸の面から明らかにすることである。臨床症例における検討では、薬物性肝障害においてトランスアミナーゼやγGTPと、肝マクロファージ(Kupffer細胞)からのサイトカイン産生の指標であるCRPとの間で正の相関が認められた。また、動物モデルに肝障害性物質を投与する系でも、腸管透過性を亢進させる処置は肝マクロファージの活性化増強とより高度の肝障害を招来した。以上より薬物性肝障害においても腸管透過性の亢進が、マクロファージのエンドトキシン感受性を増強することにより肝障害を惹起する仮説が支持された。近年、薬剤に起因するものを含め、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)の発症メカニズムにも、腸内細菌叢の変化やKupffer細胞の活性化が関与している可能性が考えられている。我々は2型糖尿病発症モデルマウスであるKK-AyマウスがNAFLDを自然発症することを見出したが、本年度はこのKK-Ayマウスを用いてアセトアミノフェン誘導肝障害の増悪とそのメカニズムについて検討した。KK-Ayマウスではアセトアミノフェン投与後、コントロールと比較し肝小葉中心静脈域(Zone3)で強い炎症所見を認めた。肝組織のGSH含量はKK-Ayではすでに低下しており、アセトアミノフェン投与により、酸化ストレスマーカーの著明な上昇が認められた。これはKK-Ayではアセトアミノフェンによる肝細胞中の活性酸素種(ROS)産生量が増加する一方、ROS消去能の低下が関与していると考えられた。以上より、腸管透過性亢進による肝マクロファージ活性化を介した酸化ストレス増強と共に、酸化ストレスに対する防御機構の低下が薬物性肝障害惹起に重要な役割を果たしていることが明らかにされた。

The objective of this study was to investigate the mechanism of liver dysfunction in the digestive tract and liver function. Clinical symptoms: CRP is an indicator of liver dysfunction, γGTP, Kupffer cells and CRP is an indicator of liver dysfunction. In addition, the liver damage caused by the administration of toxic substances to animals and the enhancement of intestinal permeability are highly harmful to the liver. The increase in intestinal permeability and susceptibility to liver damage caused by the above factors support the development of liver damage. In recent years, the cause of the disease, including non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), has been examined for possible association between intestinal bacterial flora and activation of Kupffer cells. We have seen the development of type 2 diabetes mellitus as a natural symptom of NAFLD, and this year we have seen the development of NAFLD as a natural symptom of NAFLD. KK-Ay The content of GSH in liver tissue was lower and higher than that in control group. The increase of ROS production in hepatocytes is related to the decrease of ROS elimination energy. This makes it clear that the increase in acidification caused by the activation of liver fibrosis due to increased intestinal permeability and the decrease in defense mechanisms caused by acidification are important factors in causing liver damage.