プラダー・ウィリー症候群の摂食亢進におけるグレリンの役割

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本年はグレリンの遺伝子発現調節機構について研究を行った。グレリンの発現・分泌調節はグレリンの生理作用を調節する上で非常に重要であるが、グレリンの発現・分泌を調節する因子としては、現在のところ空腹シグナルしか知られていない。そこでグレリンの遺伝子発現調節に関与する因子を探索するために、ヒトグレリン・プロモーターシークエンスをルシフェラーゼ発現ベクターに組み込んだレポーターベクターを作成し、グレリン遺伝子発現を調節する転写因子の研究に取り組んだ。グレリン・プロモーター配列において、これまでに明らかでなかったグレリン遺伝子発現の抑制領域を見出した。グレリン・プロモーターの-1600領域付近まで削ったベクターでは、プロモーター活性が低下した。またコンピューターサーチによってグレリン遺伝子のプロモーター領域に結合する転写因子の候補を探索し、その中で入手できたものについて、プロモーター活性に及ぼす影響を調べた。その結果、グレリン遺伝子のプロモーター活性を調節する転写因子として、抑制性のNF-kBと促進性のNkx2.2が関与していることを見出した。グレリン遺伝子のプロモーター領域に抑制性の領域を見出した。この結果グレリン遺伝子は正負のバランスによって発現調節が行われていると考えられた。またリポポリサッカライド(LPS)投与によって敗血症性ショックに陥るが、このとき血中グレリン濃度の減少が見られる。LPS投与によってToll-like4受容体が活性化され、引き続いてNF-kBが活性化される。NF-kBによってグレリン遺伝子のプロモーター活性が抑制されることから、LPS投与による血中グレリン濃度の減少にはNF-kBが関与している可能性が強いと考えられた。