主観的昼に作用する生物時計同調因子の研究

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ニューロメジンU (NMU)はオーファン受容体FM3の内因性リガンドであり、摂食抑制作用およびストレス反応を調節する神経ペプチドである。われわれはNMUが視交叉上核に存在し、生体のサーカディアン・リズムに関与することを見いだした。本研究ではNMUの生理機能を探るために、NMUのサーカディアン・リズムに関する作用を調べるとともに、NMUノックアウト・マウスを作製し、その表現型を解析した。(1)NMUの脳室内投与によって、サーカディアン・リズムの位相が変化した。この位相変位は、NMUを主観的昼に投与した時にのみ見られ、主観的夜には作用しなかった。(2)NMUの位相変位は投与したNMUの容量依存的な反応であった。すなわち、NMUを多く投与するほど、位相の変化は大きかった。(3)NMU脳室内投与によって、時計遺伝子のPer1や転写因子のc-fos, c-Junなどの発現が誘導された。これらの遺伝子は主観的夜の光照射によっても誘導される。このことはNMUと光とは作用時間が異なるだけで、視交叉上核での遺伝子発現変化は同じであることを示している。つまりNMUと光とは位相変位をおこすメカニズムは同一で、作用時間のみが異なっていると推定された。(4)NMUノックアウト・マウス(NMU-KO)は致死性でなく、正常に成長し、不妊でもなかった。(5)NMU-KOは生後1ヶ月くらいすると体重増加が明らかになり、体脂肪率が著しく上昇し、脂肪組織増大と脂肪肝をて呈した。(6)NMU-KOは過食、摂食リズム異常、自発活動量低下、エネルギー代謝低下などがみられた。その結果、肥満、高脂血症、高血糖症、高インスリン血症などになると考えられる。(7)レプチン投与はNMU欠損マウスに対して有効で、NMU-KOの体重は減少した。このように、NMU-KOはリズム異常、過食、運動量低下、エネルギー代謝低下などを示し、ヒト成人の生活習慣病の症状によく似通った表現型を示す。このNMU-KOは生活習慣病のよいモデル動物であると考えられた。