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門脈圧亢進症の分子標的の解明と治療への展開

门脉高压分子靶点的阐明和治疗方法的开发

基本信息

批准号：
16659358
负责人：
川中博文
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

肝硬変症における門脈圧亢進症の主な原因として、肝(類洞)血管抵抗の増大が考えられる。肝硬変症においては、ETやAT-IIの発現が亢進し、さらに類洞内皮細胞からのNO分泌が低下しているため、肝星細胞の収縮が強まり、類洞血管抵抗が増大していると考えられているが、その分子機序は不明である。本研究において、門脈圧亢進症の分子機序を解明し、新しい治療戦略として展開することを目的としている。【肝星細胞収縮のメカニズムの解明】胆管結紮によるラット肝硬変モデルを用い、肝星細胞においてRho kinase activityが増加し、肝星細胞がα-SMA蛋白を発現・活性化していることを証明した。また、この肝星細胞の活性化はRho kinase inhibitorにより抑制されることから、肝硬変症における肝星細胞は、Rho kinaseを介して活性化(収縮)していることが明らかとなった。また、Rho kinase inhibitorによる肝星細胞の制御により肝線維化が抑制されることも判明した。【類洞内皮細胞よりのNO産生低下のメカニズムの解明】胆管結紮によるラット肝硬変モデルを用い、肝硬変症においてP13K/AKTを介した類洞内皮細胞のNOの合成酵素(eNOS)のリン酸化(serine 1177)が傷害されていることを証明した。また、rho kinase inhibitorによりP13K/AKTを介したeNOSのリン酸化が改善したことより、肝硬変症において、Rho kinaseによるAktの抑制がeNOSのリン酸化障害の原因のひとつであることが判明した。【Rho kinaseの制御による肝硬変症における肝内微小循環障害の改善と門脈圧亢進症への影響】Rho kinaseの制御により、肝星細胞の活性化・収縮ならびにeNOSのリン酸化の改善が期待できることが判明した。実際に、肝硬変症モデルにおいて、Rho kinaseの制御により肝表面組織血流の改善ならびに門脈圧の低下が認められ、Rho kinase阻害剤を臨床応用できることが判明した。

The main cause of cirrhosis is portal hypertension, and the increase of vascular resistance in liver (cavity-like) is examined. In liver cirrhosis, ET and AT-II were increased, NO secretion from cavity-like endothelial cells was decreased, contraction of hepatic stellate cells was increased, cavity-like vascular resistance was increased, and molecular mechanism was unknown. The aim of this study is to elucidate the molecular mechanism of portal hypertension and develop new therapeutic strategies. The expression and activation of α-SMA protein in hepatic stellate cells was demonstrated by the increase of Rho kinase activity in hepatic stellate cells during bile duct ligation. The activation of hepatic stellate cells is mediated by Rho kinase inhibitor, which inhibits the activation of hepatic stellate cells in cirrhosis. Rho kinase inhibitor inhibits hepatic stellate cell growth and development. P13K/AKT mediates NO synthase (serine 1177) in cavity-like endothelial cells during bile duct ligation and liver cirrhosis. P13K/AKT inhibition of eNOS can improve the liver cirrhosis, and the inhibition of Akt by rho kinase can improve the eNOS acidification. [Effect of Rho Kinase Control on Hepatic Cirrhosis and Portal Hypertension] Rho Kinase Control, Activation of Hepatic Stellate Cells and Activation of eNOS In fact, liver cirrhosis, Rho kinase control, liver surface tissue blood flow improvement, portal pressure reduction, Rho kinase inhibitor clinical use, this is identified.