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門脈圧亢進症性胃症における分子機序解明と治療への展開

门脉高压性胃病分子机制阐明及治疗进展

基本信息

批准号：
18659385
负责人：
川中博文
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

門脈圧亢進症性胃症(PHG)における胃粘膜の脆弱性および創傷治癒障害の原因として、MAPKカスケードが障害されていることを報告してきたが、何故MAPKカスケードに異常をきたすのかは明らかではなかった。PHGにおいては、胃粘膜の低酸素化や過剰なNO産生があるため、ROS(活性酸素種)やRNS(活性窒素種)が増えており、これらがPHGの胃粘膜上皮のMAPKカスケードを修飾しているのではないかとの仮説をたて、以下の検討を行った。(1)実際にPHGラット胃粘膜において、H2O2(hydrogen peroxide)および過酸化脂質(lipid peroxide)を測定したところ、正常ラット胃粘膜に比べ、PHGにおいて有意に増加していた。また、PHGにおける過剰なnitric oxide(NO)は、非常に反応性に富むperoxynitrite(NO3-)となり、胃粘膜のnitrotyrosine染色および抗nitrotyrosine抗体を用いたwestern blottingにて、nitrotyrosilation化された蛋白が有意に増加しており、PHG胃粘膜では、ROSやRNSが有意に増加していた。(2)そこで、Coimmunoprecipitationを用いたWestern blotting(IP;nitrotyrosine、IB:nitrotyrosine or ERK)にてERKとperoxinitriteの結合を検討したところ、ERKのnitrationが増加していた。(3)ROSやRNSに対するラジカルスカベンジャーを用いた検討を行った。日常の臨床において使用可能な薬剤のなかで、強力なラジカルスカベンジャーであり胃粘膜防御因子増強作用を有するRebamipide(mucosta)が、PHGにおけるラジカルスカベンジャーとして有効かどうかを検討したところ、PHGラットのERKのnitrationが正常化し、さらにエターノール障害後のERKの活性化が正常化し、エタノール障害による胃粘膜障害度も改善した。

The vulnerability of gastric mucosa and the causes of wound healing impairment in portal hypertension gastric syndrome (PHG) are reported. PHG is the most important factor in the development of gastric mucosa MAPK and NO production. ROS(active acid species) and RNS(active hormone species) are the most important factors in the development of gastric mucosa MAPK. (1)In fact, the concentration of PHG in the gastric mucosa, H2O2 (hydrogen peroxide) and peracidified lipid (lipid peroxide) were measured. Compared with normal gastric mucosa, the concentration of PHG in the gastric mucosa was intentionally increased. In addition, PHG was found to be highly reactive, rich in nitric oxide(NO), highly reactive, and nitrotyrosine staining of gastric mucosa. Western blotting of anti-nitrotyrosine antibodies, nitrotyrosine staining, and protein were intentionally increased. PHG gastric mucosa was found to be highly reactive, and ROS and RNS were intentionally increased. (2)Western blotting(IP;nitrotyrosine, IB:nitrotyrosine or ERK) for ERK and peroxinitrite is discussed in detail. (3)ROS is responsible for the investigation of the case. Daily clinical use may include Rebamipide(mucosta), PHG, ERK normalization, ERK activation normalization, and improvement of gastric mucosal damage due to the enhancement of gastric mucosal defense factors.