門脈圧亢進症性胃症における分子機序解明と治療への展開

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門脈圧亢進症性胃症(PHG)における胃粘膜の脆弱性および創傷治癒障害の原因として、MAPKカスケードが障害されていることを報告してきたが、何故MAPKカスケードに異常をきたすのかは明らかではなかった。PHGにおいては、胃粘膜の低酸素化や過剰なNO産生があるため、ROS(活性酸素種)やRNS(活性窒素種)が増えており、これらがPHGの胃粘膜上皮のMAPKカスケードを修飾しているのではないかとの仮説をたて、以下の検討を行った。(1)実際にPHGラット胃粘膜において、H2O2(hydrogen peroxide)および過酸化脂質(lipid peroxide)を測定したところ、正常ラット胃粘膜に比べ、PHGにおいて有意に増加していた。また、PHGにおける過剰なnitric oxide(NO)は、非常に反応性に富むperoxynitrite(NO3-)となり、胃粘膜のnitrotyrosine染色および抗nitrotyrosine抗体を用いたwestern blottingにて、nitrotyrosilation化された蛋白が有意に増加しており、PHG胃粘膜では、ROSやRNSが有意に増加していた。(2)そこで、Coimmunoprecipitationを用いたWestern blotting(IP;nitrotyrosine、IB:nitrotyrosine or ERK)にてERKとperoxinitriteの結合を検討したところ、ERKのnitrationが増加していた。(3)ROSやRNSに対するラジカルスカベンジャーを用いた検討を行った。日常の臨床において使用可能な薬剤のなかで、強力なラジカルスカベンジャーであり胃粘膜防御因子増強作用を有するRebamipide(mucosta)が、PHGにおけるラジカルスカベンジャーとして有効かどうかを検討したところ、PHGラットのERKのnitrationが正常化し、さらにエターノール障害後のERKの活性化が正常化し、エタノール障害による胃粘膜障害度も改善した。