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Dorfin-CHIP融合タンパク質による筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療

Dorfin-CHIP 融合蛋白治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS)

基本信息

批准号：
17659261
负责人：
祖父江元
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

変異SOD1特異的ユビキチンリガーゼ(E3)であるDorfinの導入によりALSモデル動物である変異SOD1-Tgマウスの生存期間を延長しうるが、その効果は十分でない。Dorfinの半減期が短く、Tgマウスにおいて高発現を長期間維持することが難しいことが原因と考えられたため、我々はこのDorfinの欠点を克服し治療効果を高めるために、変異SOD1特異的結合能を保持しつつ、より安定して発現する人工E3の開発を試みた。DorfinのC末端側にある疎水性部位が変異SOD1結合ドメインであることを同定し、強力なE3活性を有するCHIPのユビキチン化活性部位と融合したキメラタンパク質を作製した。変異SOD1に対する結合力が強く、十分なE3活性を保持するためには、CHIPのU-Box部位をN末端側に持ち、Dorfinの変異SOD1結合部位をC末端側に有する必要があった。野生型Dorfinもユビキチン化活性部位をN末端側に有するため、N末端側にE3活性部位、C末端側に基質結合部位を有する構造が、変異SOD1特異的E3として機能するために重要であることが示唆された。本研究により野生型Dorfinに比べ、より強力な変異SOD1ユビキチン化・分解促進活性を有し、安定して発現するキメラタンパク質Lが得られた。キメラタンパク質Lは、Neuro2aに対する変異SOD1の毒性軽減効果も野生型Dorfinに比較して強く、このキメラタンパク質を導入することで、変異SOD1-Tgマウスの治療効果が野生型Dorfinを導入した場合よりも高まることが期待できる。遺伝子工学的手法を用いて、神経変性疾患の原因タンパク質を強力に分解する人工タンパク質を開発する手法は、ALSのみならず、パーキンソン病やアルツハイマー病などの異常タンパク質蓄積により生ずる神経変性疾患の治療戦略として今後有望であると思われる。

The health care equipment (E3) of the SOD1 special equipment is responsible for the growth of the life cycle of the SOD1-Tg plant, which is very sensitive because of the impact of the Dorfin. The reasons for the long-term maintenance of Dorfin half-cycle, Tg operating cycle, long-term maintenance, overcoming the shortfall of Dorfin, and the combination of SOD1 features can maintain performance, stabilize stability and enable manual E3 to start trial operation. The water-borne parts of the Dorfin C-terminal, the water-based parts, the SOD1 and the E3 activity were determined, and the active parts were fused with the active parts of the E3. The binding force of SOD1 was strong, the activity of E3 was 10%, the N-terminal of ChipU-Box was maintained, and the C-terminal of SOD1 of Dorfin was necessary. The N-terminal active site of wild-type Dorfinella spp., the N-terminal active site, the C-terminal E3 active site, and the E3-terminal binding site of wild-type SOD1 were found to be sensitive, sensitive and sensitive. In this study, we compared the activity of wild-type Dorfin, SOD1, diazepam and diazepam. The results showed that the wild-type Dorfin was stronger than the wild-type Dorfin, the wild-type Dorfin was stronger than the wild-type Dorfin, the wild-type Dorfin was higher than the wild-type Dorfin. The techniques of computer engineering are used to analyze the causes of sexual diseases, such as artificial treatment, ALS treatment, and so on. in the future, it is expected that there will be a lot of thinking in the future.

项目成果

期刊论文数量（13）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Underediting of GluR2 mRNA, a neuronal death inducing molecular change in sporadic ALS, does not occur in motor neurons in ALS1 or SBMA

DOI：
10.1016/j.neures.2005.09.006
发表时间：
2006-01-01
期刊：
NEUROSCIENCE RESEARCH
影响因子：
2.9
作者：
Kawahara, Y;Sun, H;Kwak, S
通讯作者：
Kwak, S

Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease

DOI：
10.1073/pnas.0506249102
发表时间：
2005-11-15
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Katsuno, M;Sang, C;Sobue, G
通讯作者：
Sobue, G

The wide spectrum of clinical manifestations in Sjogren's syndrome-associated neuropathy

DOI：
10.1093/brain/awh605
发表时间：
2005-11-01
期刊：
BRAIN
影响因子：
14.5
作者：
Mori, K;Iijima, M;Sobue, G
通讯作者：
Sobue, G

Gene expression profile of motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis.

散发性肌萎缩侧索硬化症运动神经元的基因表达谱。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Ann Neurol 57
影响因子：
0
作者：
Jiang YM;Yamamoto M;Kobayashi Y;Yoshihara T;Liang Y;Terao S;Takeuchi H;Ishigaki S;Katsuno M;Adachi H;Niwa J;Tanaka F;Doyu M;Yoshida M;Hashizume Y;Sobue G
通讯作者：
Sobue G

Clinical and electrophysiologic correlates of IVIg responsiveness in CIDP