非小細胞性肺癌に対する、exon skipping法を用いたイレッサ感受性の獲得

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本邦を含めたアジア系住民に発生する肺の腺癌では、きわめて高頻度にEGFR遺伝子の異常が見られる。このような症例では、イレッサに対し、きわめて高い感受性を示す。一方、予後との相関に関する大規模調査では、必ずしも予後改善効果が見られないことも報告されているが、薬剤の使用法により有効に使える可能性がある。また、イレッサ感受性の肺癌における獲得耐性の報告も見られる。当初、EGFR遺伝子の異常が見られない肺の腺癌患者に対し、高頻度に5アミノ酸欠失の見られるエクソンをアンチセンスオリゴを用いて丸ごとスキップさせ、かつ、フレームをずらさないことで、イレッサ感受性の獲得を試みたが、奏功しなかった。一方、siRNAを用いてイレッサに替わる治療法となり得るかどうかを検討したところ、非常に良い成績を納めた。この方法は、獲得耐性の肺癌患者に対しても有効であると推測される。また、EGFR遺伝子の変異の状態により、イレッサの投与量の適正化、あるいは、siRNAとの併用による副作用の回避策の開発も可能であろう。肺癌では、多くの遺伝子がエピジェネテッィクな機序により遺伝子の発現に異常が見られているが、その検出のための新たな方法の開発を行った。さらに、高頻度に発現異常が見られる遺伝子のコントロール領域のCpGアイランドのメチル化の状態をマイクロアレイで検出できるシステムの開発を行った。分子生物学的研究を行う際、ligation反応を効率的に進める必要があるが、極めて迅速かつ安価に行うための改良型バッファーシステムを開発した。