エストロゲン受容体の核外作用を介したアセチル化の制御とシグナル伝達機構の解明

通过雌激素受体的核外作用阐明乙酰化和信号转导机制的控制

• 批准号: 18659083
• 负责人: 東 浩太郎
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659083/
• 关键词: エストロゲン; 乳癌; アセチル化; 核内受容体; 脱アセチル化酵素

エストロゲン受容体は、従来研究されてきたリガンド依存性の転写因子としての作用に加え、細胞質においてもリガンド依存性に即時型のシグナル伝達系の変化をもたらす。これは核外作用(nongenomic action)とよばれ、近年注目されている。本研究は、エストロゲン受容体が細胞膜近傍において細胞骨格蛋白であるtubulinおよびその脱アセチル化酵素であるHDAC6と会合し、tubulinのアセチル化制御に関わり、細胞の性質を変化させているのではないかという仮説を検証することを目的とした。昨年度は、エストロゲン受容体とHDAC6の相互作用を示すことに成功した。さらにHDAC6のN末に2つ存在するdeacetylaseドメインのうちC末側およびエストロゲン受容体のC末のAF-2ドメインがそれぞれの相互作用に関わることを示した。この相互作用はリガンドにより調節を受けていた。本年度は、乳癌細胞株MCF7を用いて、これら蛋白質の変異体を安定的に発現する細胞株を樹立し、機能解析を行った。その結果、変異蛋白を発現する株において、培養条件下で細胞運動能が変化し、tubulinのアセチル化が影響を受けていることが確認された。この細胞株をヌードマウスの皮下に接種し、in vivoにおける造腫瘍能を評価しており、これらの成果をまとめ論文発表する予定である。さらに、膜近傍における新しい結合蛋白等の同定も完了し、それら蛋白質の機能解析も進んでおり、上記とあわせ新しい乳癌治療の標的としての役割が期待される。

エ ス ト ロ ゲ ン let body は, 従 to study さ れ て き た リ ガ ン ド dependency の planning write factor と し て の role に え, cytoplasm に お い て も リ ガ ン ド dependency に type instant の シ グ ナ ル 伝 da is の variations change を も た ら す. The non-genomic action (nongenomic action) is とよばれ, and in recent years, the focus has been on されて る る. は, this study エ ス ト ロ ゲ ン が cell membranes by let body nearly alongside に お い て cells bone protein で あ る tubulin お よ び そ の ア off セ チ ル phenoloxidase で あ る HDAC6 meet と し, tubulin の ア セ チ ル the suppression に masato わ り, cell の を variations change さ せ て い る の で は な い か と い う 仮 said を 検 card す る こ と を purpose Youdaoplaceholder0 た. The <s:1> and エストロゲ <s:1> receptor とHDAC6 <s:1> interaction of the previous year を showed that す た とに とに was successful and た た was achieved. さ ら に HDAC6 の に 2 at the end of the N つ exist す る deacetylase ド メ イ ン の う ち C at the end of the lateral お よ び エ ス ト ロ ゲ ン by let body の の AF at the end of the C - 2 ド メ イ ン が そ れ ぞ れ の interaction に masato わ る こ と を shown し た. The <s:1> <s:1> interaction リガ リガ ドによ ドによ ドによ を modulates を by けて た た. This year は, breast cancer cell lines MCF7 を with い て, こ れ ら protein の - variant を stable に 発 now す る cell lines を set し line, functional analytic を っ た. そ の results, - different protein を 発 now す る strains に お い て, cultivating conditions で cell movement can が - し and tubulin の ア セ チ ル spheroidized が を by け て い る こ と が confirm さ れ た. こ の cell lines を ヌ ー ド マ ウ ス の subcutaneous に vaccination し, the in vivo に お け る can build swollen sores を review 価 し て お り, こ れ ら の results を ま と め paper 発 table す る designated で あ る. さ ら に, membrane nearly alongside に お け る new し い binding protein such as の with finished も し, そ れ の function analytical も ら proteins into ん で お り, written と あ わ せ new し い breast cancer treatment の mark と し て cut が の service expect さ れ る.

项目成果

Increased expression of estrogen-related receptor alpha (ERRalpha) is a negative prognostic predictor in human prostate cancer.

雌激素相关受体α（ERRα）表达增加是人类前列腺癌的负面预后预测因素。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Int J Cancer. 120
• 作者: Fujimura T;Takahashi S;Urano T;Kumagai J;Ogushi T;Horie-Inoue K;Ouchi Y;Kitamura T;Muramatsu M;Inoue S.
• 通讯作者: Inoue S.

Diethylstilbestrol increases the density of prolactin cells in male mouse pituitary by inducing proliferation of prolactin cells and transdifferentiation of gonadotropic cells

• DOI: 10.1007/s00418-005-0141-6
• 发表时间: 2006-07-01
• 期刊: HISTOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY
• 影响因子: 2.3
• 作者: Shukuwa, Keiko;Izumi, Shin-ichi;Koji, Takehiko
• 通讯作者: Koji, Takehiko

Characterization and identification of a steroid receptor-binding protein, SRB-RGS

• DOI: 10.1248/bpb.30.1056
• 发表时间: 2007-06-01
• 期刊: BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN
• 影响因子: 2
• 作者: Ikeda, Mitsunori;Inoue, Satoshi;Minatogawa, Yohsuke
• 通讯作者: Minatogawa, Yohsuke

Cytochrome P450 2B6 is a growth-inhibitory and prognostic factor for prostate cancer

• DOI: 10.1002/pros.20597
• 发表时间: 2007-07-01
• 期刊: PROSTATE
• 影响因子: 2.8
• 作者: Kumagai, Jinpei;Fujimura, Tetsuya;Inoue, Satoshi
• 通讯作者: Inoue, Satoshi

ER alpha-HDAC6 complex at plasma membrane mediates rapid tubulin deacetylation as a novel nongenomic estrogen action.

质膜上的 ER α-HDAC6 复合物介导微管蛋白快速脱乙酰化，这是一种新型的非基因组雌激素作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: Azuma T;Sakai R;Inoue S;et. al.
• 通讯作者: et. al.