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先天性免疫不全症の原因遺伝子チロシンキナーゼ2の検討

检查酪氨酸激酶 2（一种导致先天性免疫缺陷的基因）

基本信息

批准号：
18659299
负责人：
峯岸克行
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

高IgE症候群は、難治性の湿疹と血清IgEの高値に細菌・ウイルスに対する易感染性を合併する疾患である。その原因遺伝子が、アレルギーの発症に関与する可能性も考えられるため、原因遺伝子を同定する多くの試みがなされてきたが、これまで1つもその原因遺伝子は同定されていなかった。1.高IgE症候群におけるTyk2欠損の発見最近我々は、常染色体劣性の遺伝形式をとる高IgE症候群に、細胞内寄生細菌に対する易感染性を合併する症例を発見した。この症例では、PMAとIonomycinの刺激では、ほぼ正常レベルのIFNγの産生が見られるのに対して、IL-12とIL-18の刺激ではIFNγの産生が全く見られず、さらにIL-12によるSTAT4のチロシンリン酸化が障害されていた。IL-12のシグナル伝達経路上に存在するTyk2の塩基配列の検討を行ない、コーディング領域に4ベースの欠失があることを見出した。この遺伝子異常により、Tyk2はコドン91がストップコドンとなり、Tyk2タンパクは発現していなかった。本患者の両親は、血族結婚で、父親、母親の両方のcDNAとgDNAの両方に4ベースの遺伝子欠失が、ヘテロで認められたが、両親のIgE値、免疫能は正常であった。2.ヒトのTyk2は、Th1分化の促進とTh2分化の抑制に必要であるTyk2を欠損する患者の末梢血T細胞のTh1細胞、Th2細胞への分化能を検討した。Th1細胞へ分化が著しく阻害され、逆にTh2細胞への分化が亢進していることが明らかとなった。3.Tyk2の遺伝子導入により、IL-12のシグナル伝達が回復する本症例においてTyk2の異常が疾患の原因であることを証明するために、正常Tyk2のcDNAをレトロウイルスベクターで、Tyk2欠損症のT細胞に導入した。Tyk2を導入した患者T細胞はIL-12とIL-18の刺激により、正常にIFNγを産生するようになった。そのため、本症例の免疫異常の原因は、Tyk2分子の欠損であると考えられた。

HyperIgE syndrome is a disease associated with high levels of serum IgE in refractory eczema. The cause of the disease is related to the probability of the disease, and the cause of the disease is determined by multiple tests. 1. Tyk2 deficiency in hyperIgE syndrome has recently been reported in cases where autosomal genetic variants of hyperIgE syndrome and intracellular parasitic bacteria are associated with susceptibility to infection. This case is due to the fact that stimulation with PMA and Ionomycin has no effect on the production of IFNγ from normal cells, stimulation with IL-12 and IL-18 has no effect on the production of IFNγ, and IL-12 has impaired the intracellular acidification of STAT4. IL-12 gene expression system exists in Tyk2 gene expression system. This is a very common occurrence, Tyk2, and Tyk2. The patient's parents, kinship marriage, father, mother's side of the cDNA, gDNA, side of the 4-day genetic loss, 2. To investigate the differentiation of Th1 cells and Th2 cells in peripheral blood of patients with Tyk2 deficiency, it is necessary to promote the differentiation of Th1 cells and Th2 cells. Th1 cell differentiation is inhibited, Th2 cell differentiation is enhanced. 3. Tyk2 cDNA gene transfer, IL-12 gene transfer and recovery. In this case, the cause of Tyk2 abnormal disease was demonstrated. Normal Tyk2 cDNA transfer, Tyk2 deficient disease T cell transfer. Tyk2-induced T cells in patients respond to IL-12 and IL-18 stimulation and normal IFN-γ production. The cause of immune abnormality in this case is due to the deficiency of Tyk2 molecule.