ユビキチンプロテアソーム系の応用によるメラノーマに対する2段階DNAワクチン

使用泛素蛋白酶体系统针对黑色素瘤的两步 DNA 疫苗

• 批准号: 18659326
• 负责人: 古江 増隆
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659326/
• 关键词: 悪性メラノーマ; CTL; DNAワクチン; ユビキチン; ubiquitin-proteasome system; 血管新生因子; AQP-1; colon26; メラノーマ; ユビキチンプロテアソーム; 抗腫瘍免疫; TRP2遺伝子

本申請研究において、平成18年度はC57BL/6(B6)マウス由来のマウスメラノーマB16F1に対するDNAワクチン法を確立した。抗原遺伝子はB16メラノーマ抗原遺伝子(TRP-2)とユビキチン(UB)遺伝子の融合遺伝子を用いた。遺伝子銃によりワクチンを受けたB6マウスの抗原提示細胞内(APC)でポリユビキチン化されることにより、ubiquitin-proteasom systemを介してTRP-2がAPC表面のMHCクラスI分子上に発現して、TRP-2特異的キラーT細胞(CD8^+T細胞、CTL)が誘導された。その結果、B16F1メラノーマの増殖は強力に阻止された。しかしこのワクチン法はB16F1より悪性のB16F10メラノーマに対してはほとんど効果が無かった。これはB16F1と異なりB16F10メラノーマにはMHCクラスI分子が発現されておらず、したがって癌抗原ペプチドTRP-2がCTLに提示されないためと考えられた。そこで19年度は、メラノーマ細胞上の腫瘍抗原を直接ターゲットにするのではなく、腫瘍組織形成における血管新生(neoangiogenesis)に必須のwater channel proteinであるaquaporin-1(AQP-1)遺伝子にUB遺伝子を融合させ、そのキメラ遺伝子を用いて、悪性のB16F10メラノーマに対するDNAワクチンによる腫瘍免疫の確立を試みた。その結果、ワクチンを受けたB6マウスは顕著にB16F10メラノーマの増殖を抑制し、さらに治療効果も発揮した。すなわち腫瘍の移植を受けた後に、治療的にそのDNAワクチンを受けた場合にも著名な腫瘍増殖抑制が見られた。このようにAQP-1-UB遺伝子によるDNAワクチンはMHCクラスI分子を発現していない悪性メラノーマに対しても強力な抗腫瘍免疫を誘導することができた。さらに本DNAワクチン法はB16F10メラノーマのみならず、BALB/c由来のcolon26(大腸癌)にも同様の抗腫瘍効果を示した。本法はHLAの違いを超えて、また癌抗原の相違を超えて効果を発揮する、全く新規の腫瘍免疫法であり、臨床応用も可能と思われる。

This application study に お い て, pp.47-53 18 year は C57BL / 6 (B6) マ ウ ス origin の マ ウ ス メ ラ ノ ー マ B16F1 に す seaborne る DNA ワ ク チ を ン method established し た. Antigen heritage 伝 son は B16 メ ラ ノ ー マ antigen heritage 伝 child (TRP - 2) と ユ ビ キ チ ン (UB) heritage 伝 child survived 伝 の fusion を with い た. Posthumous son 伝 spear に よ り ワ ク チ ン を by け た B6 マ ウ ス の antigen tip cells (APC) で ポ リ ユ ビ キ チ ン change さ れ る こ と に よ り, ubiquitin - proteasom System を interface し て TRP - 2 が APC surface の MHC ク ラ ス I molecules に 発 now し て, TRP - 2 specific キ ラ ー T cell (CD8 ^ + T cells, CTL) が induced さ れ た. The そ そ result, B16F1メラノ メラノ メラノ <s:1> expansion に strongly に prevents された. し か し こ の ワ ク チ ン method は B16F1 よ り 悪 sex の B16F10 メ ラ ノ ー マ に し seaborne て は ほ と ん ど unseen fruit が no か っ た. こ れ は B16F1 と different な り B16F10 メ ラ ノ ー マ に は MHC ク ラ ス I molecules が 発 now さ れ て お ら ず, し た が っ て carcinoma antigen ペ プ チ ド TRP - 2 が CTL に prompt さ れ な い た め と exam え ら れ た. そ こ で 19th annual は, メ ラ ノ ー マ の swollen sores on cell antigen を directly タ ー ゲ ッ ト に す る の で は な く, swollen sores organization form に お け る angiogenesis (neoangiogenesis) に must の water channel Protein で あ る traces of aquaporin 1 (AQP 1) 伝 son に UB posthumous son 伝 を fusion さ せ, そ の キ メ ラ posthumous son 伝 を with い て, 悪 の B16F10 メ ラ ノ ー マ に す seaborne る DNA ワ ク チ ン に よ る swollen sores immune の establish を try み た. そ の results, ワ ク チ ン を by け た B6 マ ウ ス は 顕 the に B16F10 メ ラ ノ ー マ の raised colonization を し, さ ら に treatment services fruit も 発 swing し た. す な わ ち swollen sores の transplant を け た に, treatment after に そ の DNA ワ ク チ ン を by け た occasions に も famous な swollen sores raised colonization inhibit が see ら れ た. こ の よ う に AQP 1 UB posthumous son 伝 に よ る DNA ワ ク チ ン は MHC ク ラ ス I molecules を 発 now し て い な い 悪 sex メ ラ ノ ー マ に し seaborne て も powerful な swollen sores immune を inducing す る こ と が で き た. さ ら に this DNA ワ ク チ ン method は B16F10 メ ラ ノ ー マ の み な ら ず, BALB/c origin の colon26 (colorectal cancer) に も with others の resistance swollen sores unseen fruit を shown し た. This law は HLA の violations い を super え て, ま た carcinoma antigen の を deemed ultra え て unseen fruit を 発 swing す る, whole く new rules の swollen sores immunization で あ り, clinical 応 use も may と thinks わ れ る.

项目成果

Application of ubiquitin fusion degradation pathway in DNA vaccination of Trypanosoma cruzi

泛素融合降解途径在克氏锥虫DNA疫苗接种中的应用

• 发表时间: 2007
• 作者: Higo H;Miura S;Agatsuma T;Mimori T;Yanagi T;Iwagami M;de Arias AR;Matta V;Hirayama K;Takeuchi T;Tada I;HimenoK;鉄谷耕平;濱野真二郎;今井 孝;段 学鋒;仇 斌
• 通讯作者: 仇 斌

変異ユビキチンを利用したユビキチン融合分解経路に基づくMHC-class I拘束性のCD8+T細胞の効率的な誘導

使用突变泛素基于泛素融合降解途径有效诱导 MHC I 类限制性 CD8+ T 细胞

• 发表时间: 2007
• 作者: Higo H;Miura S;Agatsuma T;Mimori T;Yanagi T;Iwagami M;de Arias AR;Matta V;Hirayama K;Takeuchi T;Tada I;HimenoK;鉄谷耕平;濱野真二郎;今井 孝
• 通讯作者: 今井 孝

UFD経路によるmycobacterial HSP65に対するCD8T細胞の誘導

通过 UFD 途径诱导 CD8T 细胞对抗分枝杆菌 HSP65

• 发表时间: 2007
• 作者: Higo H;Miura S;Agatsuma T;Mimori T;Yanagi T;Iwagami M;de Arias AR;Matta V;Hirayama K;Takeuchi T;Tada I;HimenoK;鉄谷耕平;濱野真二郎;今井 孝;段 学鋒
• 通讯作者: 段 学鋒

Antigen-specific CD8+ T cells induced by the ubiquitin fusion degradation pathway

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2007.11.034
• 发表时间: 2008-01-25
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Imai, Takashi;Duan, Xuefeng;Himeno, Kunisuke
• 通讯作者: Himeno, Kunisuke

The involvement of immunoproteasomes in induction of MHC class I-restricted immunity tareetina Toxoulasma SAG1.

免疫蛋白酶体参与 MHC I 类限制性免疫塔雷蒂纳弓形虫 SAG1 的诱导。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Microbes and Infection 8・4
• 作者: Shen J;et. al.;Duan X et al.;Ishii K et al.
• 通讯作者: Ishii K et al.