虚血における自然免疫機構(Toll様受容体)の関与

先天免疫机制（Toll 样受体）参与缺血

• 批准号: 18659421
• 负责人: 朱 鵬翔
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659421/
• 关键词: TLR4; Cerebral ischemia; Neuronal cell death; cerebral ischemia; 自然免疫; 神経細胞死

自然免疫とは、微生物感染時に迅速に機能する免疫応答機構であり、昆虫から哺乳類まで進化上幅広く存在している。最近外来微生物に共通する分子構造を認識し、細胞内シグナル伝達系を活性化するToll様受容体(TLR)と呼ばれる一連の膜蛋白質の構造と機能が明らかとなってきた(Nat Immunol 2;675-680,2001)。TLR familyのうちTLR4はグラム陰性桿菌の外膜に存在するリポ多糖類(LPS)にと結合し、細胞内シグナル伝達を活性化する事が知られている(Science 282:2085-88,1998)。これ以外にTLR4はネクローシスによる細胞死に伴う炎症性反応(TNF-alpha,IL-1beta,iNOS等の発現)に関与する事が知られている(J Immunol 166;7128-35,2001)。そこで本研究では脳虚血・再灌流障害により引き起こされる炎症反応にTLR4が関与しているかどうかを検討した。その結果、TLR4 knock-out(TLR4KO)マウスとそのwild type(Wt)マウスで脳虚血病変に差があるかどうかを中大脳動脈永久閉塞モデルと一過性閉塞モデルとで検討した。その結果、永久閉塞モデルでも一過性閉塞モデルでもTLR4KOマウスで梗塞量の減少が認められた。次いでWtマウスに致死量の放射線を照射後、TLR4KOマウスの骨髄を移植すると、Wtマウスの骨髄を移植する場合に比して有意に梗塞量の減少が認められた。更に初代培養神経細胞に4時間の低酸素負荷を与えた後、マイクログリアと共培養すると、TLR4KOマウス由来のマイクログリアと共培養した方がWtマウス由来のマイクログリアと共培養した場合より、優位に神経細胞障害が軽減した。従って脳虚血障害機構に骨髄由来の単球・マクロファージが密接に関与すると考えられた。

Natural immune と は, microbial infection に に function rapidly す る immune 応 answer institutions で あ り, insect か ら mammals ま で evolutionary picture hiroo く exist し て い る. Recent foreign microbes に common す る molecular structure を know し, intracellular シ グ ナ ル 伝 da system を activeness す る Toll others in the capacity of body (TLR) と shout ば れ る と の の membrane protein structure function in a row が Ming ら か と な っ て き た (Nat Immunol 2; 1, 675-680200). TLR family の う ち TLR4 は グ ラ ム negative bacillus の outer membrane に exist す る リ ポ polysaccharide (LPS) に と し, intracellular シ グ ナ ル 伝 da を activeness す る matter が know ら れ て い る Science 282:2085-88199 (8). Outside こ れ に TLR4 は ネ ク ロ ー シ ス に よ る に cell death with う inflammatory anti 応 (TNF - alpha, beta, IL - 1 iNOS etc. の 発 now) に masato and す る matter が know ら れ て い る (J Immunol 166; 7128-35200 (1). そ こ で this study で は 脳 deficiency, blood perfusion again, handicap of に よ り lead き up こ さ れ る anti inflammation 応 に TLR4 が masato and し て い る か ど う か を beg し 検 た. そ の results, TLR4 if you out (TLR4KO) マ ウ ス と そ の wild type (Wt) マ ウ ス で 脳 virtual blood disease - poor に が あ る か ど う か を cuhk permanent 脳 artery occlusion モ デ ル と transient occlusion モ デ ル と で beg し 検 た. Youdaoplaceholder0 <s:1> results: permanent occlusion モデ モデ で で <s:1> transient occlusion モデ で で <s:1> TLR4KO ウスで ウスで reduction of infarction volume <e:1> が recognition められた. Time い で Wt マ ウ ス に lethal dose after を の radiation exposure, TLR4KO マ ウ ス の bone marrow を transplantation す る と, Wt マ ウ ス の bone marrow を transplantation す に る occasion than し て intentionally に infarction volume の reduce が recognize め ら れ た. Early に に 4 trainees resting to restore energy 経 cells longer の low acid え load を and, after た マ イ ク ロ グ リ ア と trained す る と, TLR4KO マ ウ ス origin の マ イ ク ロ グ リ ア と trained し た party が Wt マ ウ ス origin の マ イ ク ロ グ リ ア と trained し た occasions よ り, optimal に 経 cells handicap of god が 軽 minus し た. Youdaoplaceholder0 deficiency of blood hinders the structure of に bone marrow origin, 単 sphere · に ロファ ジが ジが close contact に and すると study えられた.

项目成果

Hematopoietic stem cells prevent hair cell death after transient cochlear ischemia through paracrine effects

• DOI: 10.1016/j.neuroscience.2006.12.067
• 发表时间: 2007-03
• 期刊: Neuroscience
• 影响因子: 3.3
• 作者: Tadashi Yoshida;N. Hakuba;Isao Morizane;Kensuke Fujita;Fang Cao;Pengxiang Zhu;N. Uchida;Kenji Kameda;M. Sakanaka;K. Gyo;Ryuji Hata

Protective effects of dihydrogeninsenoside Rb1 on ischemic brain damage and compressive spinal cord injury through upregulation of VEGF and Bcl-XL

二氢皂苷Rb1通过上调VEGF和Bcl-XL对缺血性脑损伤和压迫性脊髓损伤的保护作用

• 发表时间: 2007
• 作者: Hata R;Cao F;Zhu P;Samukawa K;Sakanaka M.
• 通讯作者: Sakanaka M.

Delayed neuronal cell death in the brain stem after transient ischemia in gerbils

沙鼠短暂性缺血后脑干神经细胞延迟死亡

• 发表时间: 2007
• 作者: Cao F;Hata R;Zhu P;Sakanaka M.
• 通讯作者: Sakanaka M.

Microglia promotes astrogliogenesis of the neural stem cells through activating Jak/Stat signaling

小胶质细胞通过激活 Jak/Stat 信号传导促进神经干细胞的星形胶质细胞生成

• 发表时间: 2007
• 作者: Zhu;P.;Hata;R.;Cao;F.;Sakanaka;M
• 通讯作者: M

Overexpression of Stat3 promotes neuronal cell death through activation of microglia

Stat3 的过度表达通过激活小胶质细胞促进神经元细胞死亡

• 发表时间: 2007
• 作者: Hata R;Cao F;Zhu P;Sakanaka M.
• 通讯作者: Sakanaka M.