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筋萎縮性側索硬化症発症要因としてのVAPBと小胞体ストレスの解析

VAPB和内质网应激作为肌萎缩侧索硬化症发生因素的分析

基本信息

批准号：
19659063
负责人：
松岡正明
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659063/
关键词：
筋萎縮性側索硬化症細胞死小胞体ストレス

项目摘要

家族性ALSの原因遺伝子ALS8 (VAPB)に着目してその機能解析と遺伝子変異による運動神経細胞死の機序を解明する研究を継続した。目標1生理的UPRにおけるVAPBの果たす役割解明.VAPBと結合し、機能的相互作用するFFAT motif蛋白質を同定する作業をFinlandのDr Olkkonenらとの共同研究で行ったが、同定にはいたらなかった。一方、VAPBがPERK経路に抑制的に係っており、P56S VAPBはこの機能が失われることを発見した。このことから、VAPBは少なくともUPRの2経路で生理的な役割を担っていることが明らかとなった。また、P56SVAPBにより、野生型VAPBの機能が抑制されるメカニズムを明らかにした。従って、自身は機能的にnullであるP56S-VAPBは野生型VAPBの機能を抑制することにより、VAPBの機能をおおむね抑制すると考えられた。目標2P56S-VAPB誘導性運動神経細胞死機序の解明.P56S-VAPBによるCapase-3の活性化を明瞭に示すことは成功しなかったが、P56SVAPBを発現させるとNSC34運動神経細胞がThapsigardin等の科学物質で誘導するUPRに対して脆弱となり、より強く細胞死が誘導されることを報告した(Suzuki et al.,2009)。P56SVAPBによるUPRの機能不全が最終的に運動神経細胞死に脆弱にさせると考えられる。目標3:マウスを用いたALS8遺伝子異常によるALSモデル作成a)P56S-VAPBトランスジェーニックマウスモデルの作成P56S-VAPBトランスジェーニックマウスとVAPBに対するsiRNAを高発現させるトランスジェーニックマウスの作成を試みたが成功しなかった。

The gene ALS8 (VAPB), the causative gene of familial ALS, is being studied to elucidate the mechanism of motor neuron death through functional analysis and gene differentiation. Objective 1. To clarify the effects of VAPB on physiology.VAPB binding and functional interactions. FFAT motif protein identity. Dr. Olkkonen of Finland. One side, VAPB and PERK circuit inhibition system, P56S VAPB and function loss. The VAPB is the most important part of the UPR. The function of P56SVAPB is inhibited. P56S-VAPB has been shown to inhibit the function of wild-type VAPB. Objective 2. To elucidate the activation of Capase-3 in P56S-VAPB-induced motor neurons. To elucidate the successful activation of Capase-3 in P56S-VAPB-induced motor neurons. To investigate the activation of capase-3 in NSC-34 motor neurons induced by Thapsigardin and other scientific substances.(Suzuki et al., 2009)。P56SVAPB and UPR are not fully functional, and the ultimate motor neuron is fragile. Objective 3: To create a P56S-VAPB siRNA using ALS8 gene anomaly. A) To create a P56S-VAPB siRNA using ALS8 gene anomaly.