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破骨細胞のRANKオルタネイティブ・シグナル伝達を修飾するペプチドの創成

创建修饰破骨细胞中 RANK 替代信号传导的肽

基本信息

批准号：
19659486
负责人：
大谷啓一
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659486/
关键词：
RANK 破骨細胞 NF-kB Aly Alyマウス大理石骨病 NF-kB inducing kinase 炎症性骨吸収治療薬

项目摘要

炎症と骨吸収を抑制する効果を持つ薬物、すなわち炎症性骨吸収治療薬が開発を目的として以下の研究を行った。RANK/RANKL情報伝達システムは破骨細胞増殖・分化機構のキーファクターであるがRANK/RANKL情報伝達経路において、従来のNF-kB1(p50/p65)が核移行する古典的シグナル伝達経路以外にNF-kB2(P100/P52)/RelB複合体が転写活性を担う非古典的(オルタネイティブ)シグナル伝達経路が破骨細胞に存在することが明らかとなった。そこでNF-kB inducing kinase(NIK)に突然変異を起こしたAly/Alyマウスを用いてフェノタイプ解析を行ったところ、Aly/Alyマウスでは骨量の増加が認められ軽度の大理石骨病様の病態を示した。破骨細胞数の減少も認められ、NIKの異常が骨吸収抑制を引き起こすことが確認された。さらに骨吸収活性に関連するまた機能タンパク群(CathepsinK,RANK, ACPsae,MMP-9,CTR)メッセージの低下や、RelB, P52の核内移行が減少していることを確認した。さらにAly/AlyマウスにLPSを投与して炎症性骨吸収を惹起させたところ、野生型マウスに比較して骨吸収活性の低下が認められたことから炎症による骨吸収の増強が抑制されることを認めた。またin vitroの破骨細胞形成においてNIKを阻害する薬物を用いて検討を行ったところ、破骨細胞様細胞の減少と骨吸収窩形成能力が減退していた。以上の結果により、によりNIK-NF-kBのオルタネイティブ・シグナル伝達経路が、古典的シグナル伝達経路同様に破骨細胞形成あるいは骨吸収能力に重要であることが示唆された。このことからNF-kBのオルタネイティブ・シグナル伝達経路を新規薬物標的とした炎症性骨吸収治療薬開発の可能性が示された。

The aim of this study is to develop a new treatment for inflammatory bone resorption. RANK/RANKL information transmission pathway, NF-kB1 (p50/p65), nuclear migration pathway, classical NF-kB2 (P100/P52)/RelB complex, and activity of osteoclast proliferation and differentiation mechanisms. NF-kB inducing kinase(NIK) is a new type of protein that can induce bone mass to increase and increase. The decrease in osteoclast count was confirmed, and NIK abnormalities were identified as bone resorption inhibition. It was confirmed that the function clusters (CathepsinK,RANK, ACPsae,MMP-9,CTR) associated with bone uptake activity decreased the nuclear migration of RelB, P52. Aly/Aly LPS is associated with inflammatory bone resorption, which is associated with decreased bone resorption activity compared to wild type. The ability of osteoclast formation and bone resorption to inhibit the use of NIK in vitro is reduced. The above results show that the NIK-NF-kB osteoclast formation pathway, classical osteoclast formation pathway and bone resorption ability are important. This study demonstrates the possibility of developing new drug targets for inflammatory bone resorption.