SUMOylation-a new regulatory mechanism for CFTR-trafficking or-function?

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Mukoviszidose ist eine lebensbedrohliche, hauptsächlich die Lunge und den Verdauungstrakt betreffende Erkrankung. Sie wird durch Mutationen im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) hervorgerufen. SUMOylation ist eine kürzlich entdeckte Sekundärmodifikation, der seit kurzem auch eine Rolle bei Membranproteinen zugeschrieben wird. Im ersten Jahr unserer Förderung haben wir große Fortschritte bei der Aufklärung der Rolle der SUMOylierung des CFTR Proteins gemacht. Durch Mutationsanalysen konnten wir die SUMO-Motive in CFTR in vivo und in vitro bestätigen. Gleichzeitig konnte auch eine Interaktion des SUMO conjugating Enzyms Ubc9 mit WT und _F508 CFTR gezeigt werden. Funktionell verhindert die Mutation der beiden SUMO Motive im CFTR Protein die Glycosylierung des Proteins im Golgi Apparat und den Transport an die Plasmamembran. Gradientenzentrifugationen zeigten, dass CFTR mit mutiertem SUMO Motiv im Golgi Apparat zurückgehalten wird. Die Ziele dieses Folgeantrages sind: (1) Aufklärung der Rolle der SUMOylierung bezgl. des Traffickings von CFTR. Untersucht werden soll, ob SUMOylierung einen Einfluss auf die Interaktion von CFTR mit der COP-Maschinerie, den Glykosylierungs Enzymen des Golgi Apparates oder den Clathrin Adaptor Proteinen hat. (2) Untersuchung des Effektes der SUMOylierung auf die Degradation von CFTR. (3) Schließlich wollen wir unsere Untersuchungen auf weitere Mitglieder der ABC Transporterfamilie ausweiten. Neue Erkenntnisse aus diesem Projekt dürften einen wichtigen Beitrag zum besseren Verständnis von Physiologie und Zellbiologie des CFTR Proteins beitragen. Dieses Wissen könnte wiederum neue Ideen hervorbringen die für die Mukoviszidose von Bedeutung sind.