Molecular mechanisms of ER Ca2+-pump inhibitor mediated cell surface delivery of F508 CFTR

ER Ca2泵抑制剂介导F508 CFTR细胞表面递送的分子机制

• 批准号: 5422185
• 负责人: Dr. Judith Glöckner-Pagel
• 金额: --
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2007-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5422185?language=en
• 关键词: Molecular; mechanisms; ER; Ca2+; pump

Mukoviszidose, eine der häufigsten Erbkrankheit, wird durch Mutationen im CFTR (cystic fibrosis conductance transmembrane regulator)Protein verursacht. Die häufigste Mutation (DF508 CFTR) führt dazu, daß das Protein im endoplasmatischen Reticulum (ER) retiniert wird, was vermutlich durch eine verlängerte Bindung des falsch gefalteten Moleküls an Chaperone und daraus resultierende vorzeitige Degradation verursacht wird. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, daß der Einbau von DF508 CFTR in die Zellmembran durch den Ca-Pumpenhemmer Thapsigargin deutlich verbessert werden kann. Erste Experimente an CF-Mäusen zeigten keine offensichtlichen Nebenwirkungen unter Thapsigarginbehandlung. Dies lässt uns hoffen, daß dieser oder andere Stoffe mit gleichem Angriffspunkt sich als potentielle Medikamente eignen könnten. Im Rahmen des beantragten Projektes möchten wir diejenigen Chaperone identifizieren, die an der Akkumulation von CFTR im ER beteiligt sind und durch die Thapsigarginbehandlung beeinflusst werden. Dabei werden wir zum einen mit Chaperonen arbeiten, von denen eine CFTR Interaktion bekannt ist und zum anderen einen Screeningversuch durchführen um weitere zu identifizieren. Darauf aufbauend möchten wir den Signalweg untersuchen, der durch den Thapsigargin-induzierten Kalziumabfall im ER angestoßen wird.

Mukoviszidose，eine der häufigsten Erbkrank，wird durch Mutationen im CFTR（cystic fibrosis conductance transmembrane regulator）Protein verursacht. DF 508 CFTR是一种在内质网（ER）中表达蛋白质的高突变体，它是通过一种错误的分子伴侣结合而产生的，结果是降解。因此，通过使用钙泵和Thapsigargin deutlich verbessert韦尔登，可以在Zellmembran中安装DF 508 CFTR的Einbau。CF-Mäusen的第一次实验在Thapsignaling处理下没有任何攻击性。Dies lässt uns hoffen，davidier dieser or andere Stoffe mit gleichem Angriffspunkt sich als potentielle Medikamente eignen könnten.在项目实施过程中，我们需要确定伴侣，CFTR在ER中的激活和通过Thapsigma处理的影响是韦尔登。韦尔登我们将与监护人一起工作，然后进行一次CFTR交互，并在识别过程中进行一次筛选。我们可以通过信号线进行通信，通过Thapsigmoid-induzierten Kalziumabfall im ER angestoßen wird。