エストロゲン水素化反応における光学異性薬物投与の影響

对映体药物给药对雌激素氢化反应的影响

• 批准号: 04807167
• 负责人: 宮入 伸一
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04807167/
• 关键词: エストロゲン; 光学異性薬物; 16α水酸化酵素; ガスクロマトグラフィー; マススペクトロメトリー; 二次元薄層クロマトグラフィー; オートラジオグラフィー

薬物の光学対掌体間で観察される代謝速度の違いは、代謝酵素への親和性の差で説明される。一方、肝における水酸化反応には複数のチトクロームP-450が関与することが示唆されており、その発現量の違いが個体間での代謝様式の差異の要因とも考えられている。他方、P-450は同一の分子種が薬物のみならず内因性のステロイドホルモンなどの代謝にも関与しており、薬物がステロイドホルモンの代謝にも間接的に影響を与えることが予想される。そこで光学異性薬物の例としてβー遮断薬ブフラロール(Buf)を取り上げ、そのエストロゲン(Es)代謝への影響を検討した。まず、光学純度の高いBuf光学対掌体、ならびにEs代謝物標品23種を合成した。次いで、光学活性BufをC3H系雌性マウスに経口投与し調製した肝ミクロソーム画分と、[^<14>C]エストラジオールをNADPH存在下インキュベートし、二次元薄層クロマトグラフィーによりEsを分離した。これをオートラジオグラフィーに付し、標品との比較により代謝物を同定後、それらの放射活性により定量した。一方、信頼度に優れるガスクロマトグラフィーーマススペクトロメトリー(GC-MS)に着目し、フェニルホウ酸結合シリカカートリッジを用いる分画法と組み合わせたEs代謝物の一斉分析法を確立し、さらに検討を加えた。その結果、S-Buf投与により代謝物中の16α水酸化体の生成比がR体のそれに比し大きく増大することが判明した。これは、薬物によるEsの16α水酸化酵素活性調節の可能性を示唆するものであり、極めて意味深い。

The difference in metabolic rate and the affinity of metabolic enzymes can be explained through optical observation of the substance. One side, liver water acidification reaction には plural のチトクロームP-450 off and することがshows The main reason for the differences in metabolic patterns between individuals is the main reason for the difference in metabolism between individuals. Other prescriptions, P-450 is the same molecular species and is the internal metabolism of the same molecular species. It has an indirect influence on the metabolism of しており and 薬物がステロイドホルモンのmetabolism and えることが yu think される. An example of an optical anisotropic substance, an optical anisotropic substance, a blocking substance (Buf)をtake り上げ、 そのエストロゲン (Es) metabolism へのeffect を検した.まず, high optical purity Buf optical palm body, 23 kinds of ならびにEs metabolite standard products are synthesized. Sub-いで, optically active BufをC3H series female masuウスに経口administered modulated liver liverミクロソームdrawing pointsと, [^<14>C] In the presence of エストラジオールをNADPH, the インキュベートし and the two-dimensional thin layer クロマトグラフィーによりEsを are separated.これをオートラジオグラフィーにFUし, standard product との comparison, により metabolite を after the same determination, それらのradioactive によりquantification した. One side, Nobita Yuu Yusuke Thermo Scientific (GC-MS) Acid-binding シリカカートリッジを uses the いる classification method and the group み合わせたEs metabolites の一斉analytical method を is established し, さらに検検検を加えた. As a result, it was found that the production ratio of the acidified form of 16α in the metabolite of S-Buf was larger than that of the R form.これは, 薬物によるEsの16α water acidifying enzyme activity regulation possibility をshows instigation するものであり, 极めて has a profound meaning.