Characterization of the endoplasmic reticulum stress response in the intestinal epithelium under conditions of chronic inflammation: impact of innate and adaptive immune signals

Der Funktionsverlust von Darmepithelzellen ist in whichtiger Faktor in Der pathologialchronisch entzndlicher Darmerkrankungen （CED）。[4] [j] [m] [m] [m] [m] [m] [m] [m] [m] [d] [d] [d] [d] [m]。慢性Darmepithelzellen的蛋白质组学分析[j] [j]； [j] [j]; [j] [j]; [j]; [j]；死亡病理生理学相关性研究<s:1> r死亡verstärkte grp-78蛋白在慢性阻塞性肺疾病患者中的表达。机制：与nachweisen， dass，抗炎，Zytokin IL-10死亡表达的grp-78 <e:1>死亡调控ER-abhängigen转录因子激活转录因子(ATF)-6 hemt。[1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1]白细胞介素-10-/- Mäusen基因表达异常，线粒体蛋白激酶表达异常，田鼠战争中线粒体蛋白激酶表达异常，amp激酶刺激战争中磷酸化/活化异常。在免疫系统中，遗传和适应性信号素对上皮蛋白ER的调控，线粒体的机制，免疫系统的特性。大祖sollen Untersuchungen在sowohl toll样Rezeptor defizienten (TLR-/-) X IL-10-/- Mäusen (Projekt 1), als auch Lymphozyten defizienten (RAG2-/-) X IL-10-/- Mäusen (Projekt 2) durchgefhrt werden。Komplementär zu den Untersuchungen and primären Darmepithelzellen, sollen weitere Arbeiten in zellcultursystem, die molecular mechanism under der Bedingungen chronischer entzndung identifizieren. [j]。[2] [1] [2] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [1] [3]

Der Funktionsverlust von Darmepithelzellen ist ein wichtiger Faktor in der Pathologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED). Wir konnten im Rahmen der bisherigen Emmy Noether Förderung durch die DFG grundlegende Signaltransduktionsmechanismen zur Regulation der Epithelzellaktivierung im Darm charakterisieren. Mit Hilfe der Proteomanalyse wurde in Darmepithelzellen von chronisch entzündeten Interleukin 10 defizienten (IL-10-/-) Mäusen das Glukose-regulierte endoplasmatische Retikulum (ER) Streßprotein grp-78 identifiziert. Die pathophysiologische Relevanz für die verstärkte Expression von grp-78 wurde in Darmepithelzellen von CED Patienten verifiziert. Mechanistisch konnten wir nachweisen, dass das anti-inflammatorische Zytokin IL-10 die Expression von grp-78 über die Regulation des ER-abhängigen Transkriptionsfaktors activating transcription factor (ATF)-6 hemmt. Die Beobachtung, dass grp-78 aus dem ER in den zytoplasmatischen NF-κB Signalkomplex rekrutiert wird und dessen Aktivierung moduliert, unterstreicht die mögliche Bedeutung von ER Stress auf den Verlauf chronischer Entzündungsprozesse im Darm. Weitere Untersuchungen in IL-10-/- Mäusen zeigten, dass die Expression der mitochondrialen Kreatinkinase in Darmepithelzellen stark vermindert war, und parallel dazu die Aktivierung/Phosphorylierung der AMP-Kinase stimuliert war. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse sollen im weiteren Verlauf der Untersuchungen die Regulation der epithelialen ER Streßantwort und Mechanismen der mitochondrialen Energiehomöostase unter dem Einfluss von innaten und adaptiven Signalen des Immunsystems charakterisiert werden. Dazu sollen Untersuchungen in sowohl Toll-like Rezeptor defizienten (TLR-/-) X IL-10-/- Mäusen (Projekt 1), als auch Lymphozyten defizienten (RAG2-/-) X IL-10-/- Mäusen (Projekt 2) durchgeführt werden. Komplementär zu den Untersuchungen an primären Darmepithelzellen, sollen weitere Arbeiten in Zellkultursystemen die molekulare Mechanismen der ER Stressantwort unter Bedingungen chronischer Entzündung identifizieren. Das Ziel dieser Studie ist es, die Bedeutung der epithelialen ER Stressantwort für die molekulare Pathogenese chronischer Entzündungsprozesse im Darm zu charakterisieren.