Molecular Characterization of Refractory and Relapsed DLBCL – Signatures of Response and Resistance to Salvage Therapy

弥漫性b淋巴细胞瘤（DLBCL）和分子异源性b淋巴细胞瘤（DLBCL），在诱导和Rezidivtherapien中占60%。Mechanistisches Verständnis in primär refraktären and rezidivierten Verläufen stellt das zentrale klinische Problem dar。[jngst konnten wir die genetische Heterogenität bei erstdiagnosis durch eine umfassende genetische Analyse auflösen] （Chapuy et al., Nat Med 2018）。大北ermöglichte die Integration von wiederkehrenden somatischen Mutationen， numerischen sowie strukturelle DNS Aberrationen die Entdeckung von genetisch DLBCL Subtypen, deren spezifische molecular signature Einblicke in deren Pathogenese and Vorhersagen von therapiansprechen and zielgerichter therapierlaute。In diesem Antrag bauen wir auf diesen Untersuchungen auf und werden die molecular Zusammenhänge des Induktionstherapieversagens aufschlsseln。大同市翻译科学研究中心komplementären Fähigkeiten zusamengesellt。在诊断和诊断淋巴瘤方面的专业知识，在诊断和诊断淋巴瘤方面的专业知识，在诊断和诊断dlbcl方面的专业知识，在诊断和诊断方面的专业知识。中国医学杂志[j] . [300] [refraktäre]和[rezidivivej] . DLBCL患者的肿瘤活检与正常肿瘤的鉴别[j]。死Patienten信德einheitlich麻省理工学院R-DHAP奥得河R-ICE als Rezidivtherapie behandelt和Remissionen wurden军队Hochdosistherapie麻省理工学院nachfolgender autologer Stammzelltransplantation(2/3)奥得河外来物Stammzelltransplantation konsolidiert(1/3)。[8] [j] [1] [j][1]。1. Rezidivs sove1；Rezidiv和每一个gescheterter Rezidiv疗法。Wir werden diese 300 Proben verwenden [1]Die moleculare Beschaffenheit von refraktären and rezidivierten DLBCLs mit einem multi-omics Ansatz （WES, RNA-Seq, Proteomics， immun浸润）auflösen；2)。分子生物学特征及其在体外治疗和体外治疗中的应用和3)。R-CHOP电阻的功能机制及其在体内Crisp/Cas9筛选和信息模型系统的研究[j]。Dieser Ansatz wird as Verständnis von Therapieresistenz gegenz ber标准化疗verbessern sowie neue Therapieansätze fr die patient ermöglichen。在治疗下的进化和在治疗后的功能上的进化。在治疗后的功能上。中国淋巴瘤研究进展与进展[j]，中国淋巴瘤研究进展[j]，中国淋巴瘤研究进展[j]，中国淋巴瘤研究进展[j]，中国淋巴瘤研究进展[j]， ermöglicht。德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国德国

Das diffus großzellige B-zell Lymphom (DLBCL) stellt klinisch und molekular eine heterogene Erkrankung dar, in der Induktions- und Rezidivtherapien bis zu 60% der Patienten heilen. Mechanistisches Verständnis in primär refraktären und rezidivierten Verläufen stellt das zentrale klinische Problem dar. Jüngst konnten wir die genetische Heterogenität bei Erstdiagnose durch eine umfassende genetische Analyse auflösen (Chapuy et al., Nat Med 2018). Dabei ermöglichte die Integration von wiederkehrenden somatischen Mutationen, numerischen sowie strukturelle DNS Aberrationen die Entdeckung von genetisch DLBCL Subtypen, deren spezifische molekulare Signatur Einblicke in deren Pathogenese und Vorhersagen von Therapieansprechen und zielgerichteter Therapie erlaubte. In diesem Antrag bauen wir auf diesen Untersuchungen auf und werden die molekulare Zusammenhänge des Induktionstherapieversagens aufschlüsseln. Dazu haben wir eine Gruppe von translationalen Wissenschatlern mit komplementären Fähigkeiten zusammengestellt. Aufbauend auf unserer jahrzehntelangen klinischen Expertise in der Behandlung von rezidivierten Lymphomen haben wir eine klinisch annotierte Kohorte von uniform behandelten DLBCLs mit Langzeitüberlebensdaten zusammengestellt. Insgesamt konnten wir 300 refraktäre und rezidivierte DLBCL Patienten mit verfügbaren Tumorbiopsien und Normalproben identifizieren. Die Patienten sind einheitlich mit R-DHAP oder R-ICE als Rezidivtherapie behandelt und Remissionen wurden durch Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (2/3) oder allogener Stammzelltransplantation (1/3) konsolidiert. Für 80 Patienten haben wir Biopsien zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und des 1. Rezidivs sowie für weitere 20 Patienten Biopsien vom 1. Rezidiv und nach gescheiterter Rezidivtherapie. Wir werden diese 300 Proben verwenden um 1.) Die molekulare Beschaffenheit von refraktären und rezidivierten DLBCLs mit einem multi-omics Ansatz (WES, RNA-Seq, Proteomics, Immuninfiltrat) auflösen; 2.) Molekulare Signaturen des Ansprechens und der Resistenz von Rezidivtherapien zu extrahieren und die klonale Evolution unter Therapie zu analysieren; und 3.) Funktionell die Mechanismen der R-CHOP Resistenz durch einen in vivo Crisp/Cas9 Screen an informativen Modelsystemen aufschlüsseln. Dieser Ansatz wird das Verständnis von Therapieresistenz gegenüber Standard-Chemotherapie verbessern sowie neue Therapieansätze für die Patienten ermöglichen. Zudem werden wir Einblicke in die klonale Evolution unter Therapie erhalten und durch die funktionellen Untersuchungen hoffentlich neue Zielstrukturen von zielgerichteter Therapie beleuchten. Schlussendliches Ziel unserer Arbeiten ist die Entwicklung von robusten Biomarkern, die eine individualisierte Lymphomtherapie der refraktären und rezidivierten Patienten ermöglicht. Dieser Antrag soll als Kristallisationspunkt für eine mehrere Institutionen und Personen umfassendes Verbundprojekt (z.B. klinische Forschergruppe) fungieren.