Molecular Characterization of Refractory and Relapsed DLBCL – Signatures of Response and Resistance to Salvage Therapy

难治性和复发性 DLBCL 的分子特征 â 挽救治疗的反应和耐药性特征

• 批准号: 433156412
• 负责人: Professor Dr. Björn Chapuy
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Hämatologie und Medizinische Onkologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 资助国家: 德国
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/433156412?language=en
• 关键词: Molecular; Characterization; Refractory; Relapsed; DLBCL

Das diffus großzellige B-zell Lymphom (DLBCL) stellt klinisch und molekular eine heterogene Erkrankung dar, in der Induktions- und Rezidivtherapien bis zu 60% der Patienten heilen. Mechanistisches Verständnis in primär refraktären und rezidivierten Verläufen stellt das zentrale klinische Problem dar. Jüngst konnten wir die genetische Heterogenität bei Erstdiagnose durch eine umfassende genetische Analyse auflösen (Chapuy et al., Nat Med 2018). Dabei ermöglichte die Integration von wiederkehrenden somatischen Mutationen, numerischen sowie strukturelle DNS Aberrationen die Entdeckung von genetisch DLBCL Subtypen, deren spezifische molekulare Signatur Einblicke in deren Pathogenese und Vorhersagen von Therapieansprechen und zielgerichteter Therapie erlaubte. In diesem Antrag bauen wir auf diesen Untersuchungen auf und werden die molekulare Zusammenhänge des Induktionstherapieversagens aufschlüsseln. Dazu haben wir eine Gruppe von translationalen Wissenschatlern mit komplementären Fähigkeiten zusammengestellt. Aufbauend auf unserer jahrzehntelangen klinischen Expertise in der Behandlung von rezidivierten Lymphomen haben wir eine klinisch annotierte Kohorte von uniform behandelten DLBCLs mit Langzeitüberlebensdaten zusammengestellt. Insgesamt konnten wir 300 refraktäre und rezidivierte DLBCL Patienten mit verfügbaren Tumorbiopsien und Normalproben identifizieren. Die Patienten sind einheitlich mit R-DHAP oder R-ICE als Rezidivtherapie behandelt und Remissionen wurden durch Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (2/3) oder allogener Stammzelltransplantation (1/3) konsolidiert. Für 80 Patienten haben wir Biopsien zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und des 1. Rezidivs sowie für weitere 20 Patienten Biopsien vom 1. Rezidiv und nach gescheiterter Rezidivtherapie. Wir werden diese 300 Proben verwenden um 1.) Die molekulare Beschaffenheit von refraktären und rezidivierten DLBCLs mit einem multi-omics Ansatz (WES, RNA-Seq, Proteomics, Immuninfiltrat) auflösen; 2.) Molekulare Signaturen des Ansprechens und der Resistenz von Rezidivtherapien zu extrahieren und die klonale Evolution unter Therapie zu analysieren; und 3.) Funktionell die Mechanismen der R-CHOP Resistenz durch einen in vivo Crisp/Cas9 Screen an informativen Modelsystemen aufschlüsseln. Dieser Ansatz wird das Verständnis von Therapieresistenz gegenüber Standard-Chemotherapie verbessern sowie neue Therapieansätze für die Patienten ermöglichen. Zudem werden wir Einblicke in die klonale Evolution unter Therapie erhalten und durch die funktionellen Untersuchungen hoffentlich neue Zielstrukturen von zielgerichteter Therapie beleuchten. Schlussendliches Ziel unserer Arbeiten ist die Entwicklung von robusten Biomarkern, die eine individualisierte Lymphomtherapie der refraktären und rezidivierten Patienten ermöglicht. Dieser Antrag soll als Kristallisationspunkt für eine mehrere Institutionen und Personen umfassendes Verbundprojekt (z.B. klinische Forschergruppe) fungieren.

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种异质性的临床和分子遗传性疾病，在工业和药物治疗中占60%。在初级折射和再分维过程中的机械学解释是中心的线性问题。Jüngst konnten wir die genetische Heterogenität bei Erstdiagnose durch eine umfassessmentgenetische Analyse auflösen（Chapuy et al.，Nat Med 2018）。本文主要介绍了广泛的体细胞突变的整合、DLBCL亚型遗传学诊断中的DNS畸变结构、特异性分子标志物在致病和治疗前的作用以及治疗的有效性。In diesem Antrag bauen wir auf diesen Untersuchungen auf und韦尔登die molekulare Zusammenhänge des Induktionstheapieversagens aufschlüsseln.大足有一个专门研究科学的小组，它有一套完整的数学模型。在我们多年的临床经验中，我们在治疗淋巴瘤方面有一个临床注释，用于治疗具有长期有效数据的DLBCL。我们将对300例经肿瘤活检和正常活检鉴定的DLBCL患者进行重新检查和再分配。采用R-DHAP或R-ICE进行再灌注治疗和再灌注治疗的患者中，2/3的患者行自体Stammzell移植，1/3的患者行异体Stammzell移植。我们对80例患者进行了早期诊断和1. Rezidivs sowie für weitere 20 Patienten Biopsien vom 1. Rezidiv and nach gescheiterter Rezidivtherapie.我们韦尔登这300个概率是1.）Die molekulare Beschaffenches von refraktären und rezidivierten DLBCL mit einem multi-omics Antivirus（WES，RNA-Seq，Proteomics，Immuninfiltrat）auflösen; 2.）分子标志物对体外Rezidivtherapien的应答和抵抗力以及治疗分析中的克隆进化;和3.）通过体内Crisp/Cas9筛选R-CHOP耐药机制的功能是一个信息化的模型系统。Dieser Answer wird das Verständnis von Therapieristenz gegenüber Standard-Chemotherapie verbessern sowie neue Therapieansätze für die Patienten ermöglichen. 因此，韦尔登我们在治疗学的基础上进行了创新，并通过新的功能性研究发现了新的治疗学的Zielstrukturen。Schlussendliches Ziel unserer Arbeiten ist die Entwicklung von robusten Biomarkern，die eine individualisierte Lymphomtherapie der refraktären und rezidivierten Patienten ermöglicht. Dieser Antrag soll als Kristallisationspunkt für eine mehrere Institutionen und Personen umfassendes Verbatis projekt（z.B. klinische Forschergruppe）fungieren.