Leukämische Transformation von hämatopoetischen Stammzellen durch PCM1-JAK2 in vitro und in vivo

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Die Janus-Kinase-2 (JAK2) gehört zu den sogenannten Tyrosinkinasen und ist als Bindeglied zwischen Signalen außerhalb und innerhalb der Zelle mit dem Zellkern (Signaltransduktion) ein für Wachstum und Reifung der blutbildenden Zellen entscheidendes Eiweißmolekül. Veränderungen der genetischen Struktur von JAK2 sind an der Entstehung von akuten und chronischen Leukämien ursächlich beteiligt. Eine Punktmutation der JAK2- Aminosäure 617 (JAK2V617F) wird bei etwa 60-70% der prognostisch günstigen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen gefunden. Im Gegensatz dazu sind durch Chromosomenbrüche entstehende Fusionsgene (z. B. PCM1-JAK2, TEL-JAK2 und BCRJAK2) häufiger bei prognostisch ungünstigen akuten Leukämien involviert. Im Rahmen eines Forschungsaufenthalts im Labor von Prof. Rick van Etten, Molecular Oncology Research Institute, Tufts University School of Medicine, Boston, USA soll mit Hilfe dort etablierter genetischer Methoden ein repräsentatives PCM1-JAK2 Zell- und Mausmodell generiert werden. Nach Charakterisierung der Erkrankung und der relevanten genetischen Veränderungen der Signaltransduktion, steht insbesondere der Vergleich mit bereits existierenden Mausmodellen für TEL-JAK2 und JAK2V617F im Vordergrund der geplanten Arbeiten. Es wird erwartet, dass die erzielten Ergebnisse fundamentale Erkenntnisse zur Bedeutung von JAK2 und mit diesem Eiweißmolekül assoziierten Veränderungen der Signaltransduktion für die Entstehung von akuten und chronischen Leukämien liefern werden. Die für Punktmutation und Fusionsgene generierten Zell- und Mausmodelle könnten eine optimale Basis für die präklinische Testung von Hemmstoffen von JAK2 darstellen, die dann für die Behandlung von Patienten mit genetisch verändertem JAK2 eingesetzt werden könnten.