動脈硬化における細胞膜貫通型マトリックスメタロプロテアーゼの役割

本研究では動脈硬化の発生・進展におけるマトリックスプロテアーゼ2(MMP-2,ゼラチナーゼA)とその活性化因子である細胞膜貫通型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT-MMP)の役割について解析し,次の成果を得た.1.MMP-2は動脈硬化巣の平滑筋細胞およびマクロファージによって産生される.初期病変では産生細胞は主にマクロファージであり,進行病変では平滑筋細胞-マクロファージ間で発現率に有意差はなかった.動脈硬化の最も重要な病変である粥腫性硬化巣では線維性被膜内側(粥腫側)と肩の部分のマクロファージに強いMMP-2発現が認められた.2.MT-MMPも初期病変および進行病変に発現しており,その発現部位にMMP-2の発現も認められた.in situハイブリダイゼーションによってMT-MMPmRNAが紡鍾形細胞(主に平滑筋細胞)に証明された.3.ゼラチンザイモグラフィーで動脈硬化組織の培養上清に潜在型MMP-2および活性型MMP-2が証明され,エラスチンザイモグラフィーでMMP-2による消化活性も検出された.4.粥腫性硬化巣を細分した組織培養上清の分析で,線維性被膜内側と肩の部分に高いゼラチン分解活性が認められ,エラスチン分解活性は粥腫と線維性被膜外側(管腔側)に強く検出された.5.以上より動脈硬化の発生・進展,特に臨床的意義が大きい粥腫性硬化巣の進行にMMP-2,MT-MMPが重要な役割を果たすことが明らかになった.今後,平滑筋細胞およびマクロファージについて細胞成長因子・サイトカインによるMT-MMPの産生調節およびMT-MMP遺伝子導入によるMMP-2活性の解析を行ない研究を更に発展させたい.

本研究では動脈硬化の発生・進展におけるマトリックスプロテアーゼ2(MMP-2,ゼラチナーゼA)とその活性化因子である細胞膜貫通型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT-MMP)の役割について解析し,次の成果を得た.1.MMP-2は動脈硬化巣の平滑筋細胞およびマクロファージによって産生される.初期病変では産生細胞は主にマクロファージであり,進行病変では平滑筋細胞-マクロファージ間で発現率に有意差はなかった.動脈硬化の最も重要な病変である粥腫性硬化巣では線維性被膜内側(粥腫側)と肩の部分のマクロファージに強いMMP-2発現が認められた.2.MT-MMPも初期病変および進行病変に発現しており,その発現部位にMMP-2の発現も認められた.in situハイブリダイゼーションによってMT-MMPmRNAが紡鍾形細胞(主に平滑筋細胞)に証明された.3.ゼラチンザイモグラフィーで動脈硬化組織の培養上清に潜在型MMP-2および活性型MMP-2が証明され,エラスチンザイモグラフィーでMMP-2による消化活性も検出された.4.粥腫性硬化巣を細分した組織培養上清の分析で,線維性被膜内側と肩の部分に高いゼラチン分解活性が認められ,エラスチン分解活性は粥腫と線維性被膜外側(管腔側)に強く検出された.5.以上より動脈硬化の発生・進展,特に臨床的意義が大きい粥腫性硬化巣の進行にMMP-2,MT-MMPが重要な役割を果たすことが明らかになった.今後,平滑筋細胞およびマクロファージについて細胞成長因子・サイトカインによるMT-MMPの産生調節およびMT-MMP遺伝子導入によるMMP-2活性の解析を行ない研究を更に発展させたい.