生理活性ペプチドプロセシングプロテアーゼ・PACE4の機能

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PACE4は,cDNAクローニングにより同定されたプロホルモンプロセシングプロテアーゼの1つであるが,その生理機能についてはまだ殆ど明らかにされていない。我々は,PACE4には複数のアイソフォームが存在することをcDNAクローニングにより証明したが,本研究はPACE4アイソフォーム(4A,4C,4D,4E)の細胞特異発現及び機能分担を解明するためその遺伝子構造,アイソフォームの発現機構,アイソフォームの基質特異性,ISH及び免疫染色法による細胞特異発現について研究を行った。まず,ヒトゲノムDNAライブラリーよりヒトPACE4遺伝子をクローニングし,そのゲノム構造を解明した。ヒトPACE4遺伝子は,150kb以上の長さで,同一遺伝子内にPACE4アイソフォーム共通ドメイン及びアイソフォーム特異ドメインをコードするエクソンが存在し,選択的スプライシングにより種々のアイソフォームが生じることが判明した。フォンフィブランドファクター,補体C3,レニンとの共発現により各アイソフォームの基質特異性について検討した結果,少なくとも,PACE4A,4C,4Eは活性を有するが,幾分その基質特異性に差が認められた。また細胞組織分布は,PACE4Aは下垂体に,4Cは膵β細胞に,4Eは嗅球に特に強く発現していた。以上の結果,PAE4アイソフォームは,細胞特異的なスプライシングにより発現し,各々のアイソフォームが異なる細胞で種々の活性ペプチドのプロセンシングを介して細胞の分化,増殖,代謝調節に関与していると考えられた。