WT1遺伝子産物の細胞内ターゲットと転写調節機能の解析

WT1基因产物胞内靶点及转录调控功能分析

• 批准号: 07680755
• 负责人: 田所 恵子
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: National Research Institute for Child Health and Development
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07680755/
• 关键词: ウィルムス腫瘍; WT1; 転写制御能; 機能発現

ウィルムス腫瘍の原因遺伝子の1つとしてクローニングされたWT1遺伝子は、ZnフィンガーDNA結合ドメインを有する転写抑制因子として機能すると考えられている。我々は、日本人ウィルムス腫瘍の発生にWT1が深く関わっていることを報告したが、さらに、WT1の機能発現の細胞内経路を解く手がかりを得る目的で、種々の細胞遺伝子プロモーターに対するWT1遺伝子産物の転写調節機能を解析し、WT1の細胞内ターゲットをスクリーニングした。その結果、WT1の4種のスプライスバリアント(エクソン5の有無、エクソン9の3アミン酸KTSの有無により生じる)のうち-ex5+KTSを除く3種は、c-myc, N-myc, IGFIIP4, IGFIIP3, INS, c-fos,WT1等の増殖関連遺伝子に対して、いずれも同様に転写抑制した。これに対し-ex5+KTSは転写抑制能が弱く、逆に転写活性化する場合もあり、WT1がsplicingの変化によって、同じターゲット遺伝子に対し異なる(逆の)転写制御を行っている可能性が示された。WT1スプライスバリアントの発現は+ex5+KTS>-ex5+KTS>+ex5-KTS>-ex5-KTSの順に多いとされることから、上位2者の間でWT1産物の機能が異なることが示されたことになり、ターゲット遺伝子の発現調節にWT1産物が微妙な働きをしている可能性が示唆された。またp53が欠損した細胞においてはWT1の転写制御能の逆転が認められた。さらに腫瘍細胞株においてp53とWT1蛋白の発現量に逆相関が認められたことから、p53欠損細胞では、WT1が過剰発現し、かつWT1の転写抑制能の逆転が起こって増殖関連遺伝子の転写を促し、細胞増殖が促進されるものと考えられる。癌抑制遺伝子WT1が、癌抑制遺伝子p53との相互作用によって、その機能を正負に調節することにより、増殖関連遺伝子を普遍的に転写制御し、細胞増殖・分化の鍵を担っている可能性が示唆される。

ウ ィ ル ム ス swollen sores の reason but 伝 child の 1 つ と し て ク ロ ー ニ ン グ さ れ た WT1 heritage 伝 は, zinc フ ィ ン ガ ー dna-binding ド メ イ ン を have す る planning write inhibitory factor と し て function す る と exam え ら れ て い る. I 々 は, Japanese ウ ィ ル ム ス swollen sores の 発 raw に WT1 が deep く masato わ っ て い る こ と を report し た が, さ ら に, WT1 の function 発 経 road を solution is の cell く hand が か り を で る purpose, kind of 々 の cells survived 伝 son プ ロ モ ー タ ー に す seaborne る WT1 heritage 伝 zi chan content の planning write regulating function analytical し を, WT1 の intracellular タ ー ゲ ッ Youdaoplaceholder0 グ リ ニ ニ グ た た. Four の そ の results, WT1 の ス プ ラ イ ス バ リ ア ン ト (エ ク ソ ン 5 の, エ ク ソ ン 9 の 3 ア ミ ン acid KTS の presence of に よ り raw じ る) の う ち ex5 + KTS を except three は く, c - myc, N - myc, IGFIIP4, IGFIIP3, INS, The 伝 derivative に of c-fos,WT1 and other <s:1> proliferative related derivatives inhibits <s:1> た in the same way as て, ずれ ずれ and に. こ れ に し seaborne ex5 + KTS は planning write can inhibit が weak く, reverse に planning write activeness す る occasions も あ り, WT1 が splicing の variations change に よ っ て, with じ タ ー ゲ ッ ト posthumous son 伝 に し different な seaborne る (inverse の) planning write suppression を line っ て い が る possibility in さ れ た. WT1 ス プ ラ イ ス バ リ ア ン ト の 発 now は + ex5 + KTS > ex5 + KTS > + ex5 KTS > - ex5 - KTS の more suitable に い と さ れ る こ と か ら, upper 2 の で between WT1 product の function が different な る こ と が shown さ れ た こ と に な り, タ ー ゲ ッ ト heritage 伝 son の 発 now adjust に WT1 product が subtle Youdaoplaceholder0 て を て て る る possibility が indicates された. Youdaoplaceholder0 p53が damaged <s:1> た cells にお て て 転 WT1 <s:1> 転 can write the function of <s:1> reverse 転が recognition められた. さ ら に swollen sores cell lines に お い て p53 と WT1 protein の 発 now quantity に anti-phase masato が recognize め ら れ た こ と か ら, p53 owe damage cells で は, WT1 が before turning 発 し, か つ WT1 の planning write can inhibit の inverse planning が up こ っ て raised colonization masato even heritage 伝 son の planning write を promoting し, cell raised colonization が promote さ れ る も の と exam え ら れ る. Cancer inhibition of heritage 伝 son WT1 が, cancer inhibition but 伝 p53 と の interaction に よ っ て, そ の function を plus or minus に adjust す る こ と に よ り, masato rights colonization even survived 伝 を common に planning write suppression し, differentiation, cell rights colonization の key を bear っ て い が る possibility in stopping さ れ る.

项目成果

Tsutsumi-Ishii, Y. et al.: "Response of heat shock element within the human HSP70 promoter to mutated p53 genes." Cell Growth Differ.6. 1-8 (1995)

Tsutsumi-Ishii, Y. 等人：“人类 HSP70 启动子内的热休克元件对突变 p53 基因的响应。”

Yanagisawa, H. et al.: "A unique origin and multistep process for the generation of ecpanded DRPLA triplet repeats." Hum. Mol. Genet.5. 373-379 (1996)

Yanagisawa, H. 等人：“用于生成扩展的 DRPLA 三联体重复序列的独特起源和多步骤过程。”