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低酸素誘導転写因子(HIF-1)による低酸素適応応答を制御する薬剤の探索

通过缺氧诱导转录因子（HIF-1）寻找控制缺氧适应性反应的药物

基本信息

批准号：
14657053
负责人：
小林正伸
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657053/
关键词：
Hypoxia HIF-1 AMF MMP-9 血管新生 adrenomedullin

项目摘要

DNA microarrayにて低酸素下で発現亢進する転移関連遺伝子を探索した。その結果、Liottaらによって見出されていたautocrine motility factor (AMF)やMMP-9、e5T4 onco-fetal proteinが低酸素下で発現亢進する遺伝子であることを見出した。これらの遺伝子のうちautocrin motility factorについては、各種の癌細胞において低酸素下で誘導されそれらの癌細胞の運動能を亢進させることを報告した(Br J cancer, 2002)。またdominant negative HIF-1α遺伝子導入膵癌細胞株ではAMFの発現亢進が完全に抑制され、運動能も抑制された。これらの結果はdominant negative HIF-1αの有用性を示唆する。また申請者は、低酸素下で誘導される新しい血管新生因子adrenomedullinを見出し、adrenomedullin antagonistにて腫瘍増殖を完全に抑制できることを報告した(Oncogene, in press)。これらの事実は、膵癌細胞のアポトーシス耐性や転移においてHIF-1蛋白が重要な役割を果たしていることを示唆する。またHIF-1の機能を抑制することによって癌組織の増殖や転移を抑制し、抗癌剤の効果増強が得られる可能性が考えられた。そこで、HIF-1の機能を抑制できる薬剤探索のためにHIF-1のbinding siteであるHREを含むルシフェラーゼ発現ベクターを作製した。現在活性分子を探索中である。

DNA microarray detection of low levels of protein and related genes As a result, Liotta protein was found to be an autocrine motility factor (AMF), MMP-9, and e5T4 onco-fetal protein. This paper reports that all kinds of cancer cells are induced by low levels of serotonin, and the motor activity of cancer cells is increased (Br J cancer, 2002). The dominant negative HIF-1α gene was introduced into human cancer cell lines, which completely inhibited the expression of AMF and motor function. These results demonstrate the usefulness of the dominant negative HIF-1α. The applicant reported that the new angiogenesis factor adrenomedullin was induced under hypoxia and completely inhibited angiogenesis (Oncogene, in press). This is the first time that HIF-1 protein has been shown to be an important component in the development of cancer cell tolerance. The possibility of inhibiting the function of HIF-1, inhibiting the proliferation and migration of cancer tissues, and enhancing the effect of anti-cancer agents is examined. HIF-1 binding site and HIF-1 binding site. HIF-1 binding site. Now active molecules are being explored.