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低酸素誘導転写因子HIF-1αを標的分子とする膵癌治療法の開発

开发针对缺氧诱导转录因子 HIF-1α 的胰腺癌治疗方法

基本信息

批准号：
13218002
负责人：
小林正伸
金额：
$ 3.65万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218002/
关键词：
低酸素 HIF-1 アポトーシス低癌剤耐性 pim-1

项目摘要

低酸素下に曝される固形癌細胞が、血液中にあるため低酸素に曝されることのない白血病細胞より抗がん剤耐性であることが従来より報告されており、低酸素下に曝されることによって新たに誘導される蛋白が抗がん剤耐性に関与しているのではないかという仮説に基づいて研究がスタートした。まず低酸素環境下で増殖しているとされる膵癌細胞株における低酸素誘導転写因子(hypoxia-in ducible factor-1alpha ; HIF-1alpha)の発現について検討した。通常は、低酸素下でのみ発現するとされているHIF-1alpha蛋白を膵癌細胞株20株中15株が正常酸素分圧下でも発現しており、正常酸素分圧下でHIF-1alpha蛋白を発現している膵癌細胞株は、そうでない膵癌細胞株に比較してアポトーシス抵抗性であった。正常酸素分圧下でHIF-1alpha蛋白を発現していない膵癌細胞株にHIF-1alpha蛋白を強制発現させるとアポトーシス抵抗性を獲得した。これらの結果は、低酸素下で誘導されるHIF-1alpha蛋白発現がアポトーシス抵抗性を付与していることを示唆する。HIF-1alpha蛋白がどのようにアポトーシス抵抗性を付与するのかその機序を明らかにする目的で、dominant negative HIF-1alpha導入株の樹立と低酸素下で新たに発現してくる遺伝子群の同定を行った。Vector導入株ではCDDPによるアポトーしあう誘導が約半分に減少するのに対してdominant negative HIF-1alpha導入株ではCDDPによるアポトーシスが正常酸素分圧下と低酸素下で変化なく誘導された。この結果は、HIF-1によって転写活性化する遺伝子産物がアポトーシス抵抗性に関与していることを示唆する。DNA microarrayにて検討したところ、白血病にて発現亢進してくることが報告されていたpim-1遺伝子産物が低酸素にて発現亢進することが判明した。Pim-1遺伝子産物はserine/threonine kinaseでanti-apoptoticな作用を持っていることが報告されている。現在、膵癌細胞においてpim-1遺伝子産物とアポ卜ーシス抵抗性の関連について検討している。

Low acid exposure, low acid exposure. Under the condition of low acid content, we have been exposed to low acidity and low acidity. We have been exposed to low acidity and low acidity. We have been exposed to low acidity. In the low-acid environment, the cell lines of low-acid-rich cancer cell lines were highly sensitive to low-acid reading factor (hypoxia-in ducible factor-1alpha; HIF-1alpha). In general, under low acid concentration, 15 of 20 cell lines showed HIF-1alpha protein expression, 15 cells showed normal acid fraction, and HIF-1alpha protein showed tumor cell line and cancer cell line under normal acid fraction. Under normal acid fractionation, HIF-1alpha protein was detected and cancer cell line HIF-1alpha protein was fortified. The results showed that the concentration of HIF-1alpha protein was significantly higher than that of the control group under the condition of low acid. The expression of HIF-1alpha protein was detected by Elisa. The results showed that there was no significant difference between the two groups in the same way as that of dominant negative HIF-1alpha protein in low acid concentration. Vector was introduced into the plant in the presence of low-acid and low-acid compounds in the presence of low-acid concentration and low-acid concentration in the normal acid fraction of the plant. The Vector was isolated from the plant in the presence of low-acid and low-acid. The dominant negative HIF-1alpha was introduced into the plant in the presence of low-acid and low-acid. The results of the test, the HIF-1 test, the activation test, the resistance test, the activation test, the activation test, the resistance test, the resistance test and the test result, the results of the test, the results of the test, the results of the results, the results of the test, the results of the results, the results of the results, and the results. DNA microarray was found to be hyperactive, leukemia was found to be hyperactive, leukaemia was reported, pim-1 was found to be low in acid, and hyperactivity was detected. Pim-1 has the function of "serine/threonine kinase", "anti-apoptotic", and "report". At present, the cancer cells are suffering from pim-1 infection, and there is no significant difference in resistance.