遺伝子工学を用いた動脈硬化形成とその防御機構の解析―LOX-1とPPARγの役割

利用基因工程分析动脉粥样硬化形成及其防御机制——LOX-1和PPARγ的作用

• 批准号: 14657164
• 负责人: 藤田 敏郎
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657164/
• 关键词: 酸化低比重リポ蛋白(LDL); レクチン様酸化LDL受容体-1(LOX-1); 動脈硬化; peroxisome proliferator-activated receptor γ; 酸化ストレス; 抗酸化物質; 遺伝子改変動物; LOX-1; PPARγ; TNFα; 腎障害; タウリン; サイトカイン

内皮細胞に存在する酸化低比重リポ蛋白(LDL)受容体としてはじめて同定されたレクチン様酸化LDL受容体(LOX-1)は高血圧を始めとする生活習慣病のモデル動物やヒト動脈硬化巣で発現が亢進しており、酸化ストレス亢進や接着因子などの発現亢進を介して動脈硬化形成に関与していると推測されている。一方、peroxisome proliferator-activated receptorsγ(PPARγ)は逆に酸化ストレス抑制作用などにより血管保護的に働いていると考えられている。そこで、PPARγとLOX-1の関係を調べたところ、培養内皮細胞においてサイトガイン刺激時のLOX-1発現亢進をPPARγリガンドが抑制することを見出した。さらに、in vivo(マウス)においてもPPARγリガンドのチアゾリジン誘導体を前投与しておくとTNFα腹腔内投与時の腎臓や大動脈におけるLOX-1発現亢進が抑えられることが明らかになった。この機序としてはPPARγリガンドの抗酸化作用が重要である可能性が推測された。そこで、他の抗酸化物質であるタウリンの腎保護作用を腎障害を来たしやすい高血圧モデル動物である(食塩負荷)Dahl食塩感受性(S)ラットで検討したが、タウリンは降圧効果は弱いにも関わらず、腎機能を改善し、この際に酸化ストレス抑制と腎LOX-1発現抑制を伴っていた。このことはLOX-1の発現における酸化ストレスの重要な役割を示唆するものであった。さらに、in vivoにおけるPPARγとLOX-1の関連を明らかにする目的で、PPARγノックアウトマウス(ヘテロ接合体:ホモ接合体は胎生致死)においてTNFα投与時の腎LOX-1発現は変わらなかった。これはノックアウトマウスがヘテロ接合体であったためかも知れない。さらに、LOX-1ノックアウトマウスを用いた実験ではLOX-1発現刺激の一つである長期アンジオテンシンII投与を行っても、野生型に認められるような大動脈におけるVCAM-1やMCP-1の発現増加を認めず、LOX-1の下流にこれらの因子があることをin vivoで始めて明らかにした。さらに、LOX-1遺伝子改変動物の実験ではLOX-1の機能敵意意義を明らかにする成果が出つつあり、萌芽的研究としては十分意義のあるプロジェクトであった。

Endothelial cells contain low specific gravity protein (LDL) receptors, which may be involved in the development of atherosclerosis in animals and animals with lifestyle diseases such as hypertension and hypertension. One side, peroxisome proliferator-activated receptorsγ(PPARγ), reverse acidification, inhibition, vasoprotection, and inhibition. The relationship between PPARγ and LOX-1 was modulated and the expression of LOX-1 in cultured endothelial cells was inhibited by PPARγ stimulation. In vivo, LOX-1 is activated when TNFα is administered intraperitoneally to the kidney and aorta. The mechanism of PPARγ release is important for antiacidification. The renal protective effect of other anti-acidifying substances, renal impairment, high blood pressure, animal (food load), Dahl food sensitivity (S), renal function improvement, and inhibition of LOX-1 production in kidney. The development of LOX-1 is an important task. The association between PPARγ and LOX-1 in vivo was clearly demonstrated. PPARγ was detected when TNFα was administered to the kidney. It's a good idea. In addition, LOX-1 and MCP-1 were found to stimulate LOX-1 production in vivo. In vivo, LOX-1 and MCP-1 were found to stimulate LOX-1 production in vivo. LOX-1 gene modification of animals in the past, LOX-1 functional hostility significance of the results of the study of germination, very significant

项目成果

Ogihara T, Asano T, Ando K, Chiba Y, Sakoda H, Anai M, Shojima N, Ono H, Onishi Y, Fujishiro M, Katagiri H, Fukushima Y, Kikuchi M, Noguchi N, Aburatani H, Komuro I, Fujita T: "Angiotensin II-induced insulin resistance is associated with increased oxidati

荻原 T、浅野 T、安藤 K、千叶 Y、坂田 H、阿奈 M、庄岛 N、小野 H、大西 Y、藤城 M、片桐 H、福岛 Y、菊池 M、野口 N、油谷 H、小室 I、藤田 T

Chiba Y, Ando K, Fujita T: "The protective effects of taurine against renal damage by salt loading in Dahl salt-sensitive rats"Journal of Hypertension. 20. 2269-2274 (2002)

Chiba Y、Ando K、Fujita T：“牛磺酸对 Dahl 盐敏感大鼠中盐负荷引起的肾损伤的保护作用”高血压杂志。

Kawai J, Ando K, Tojo A, Shimosawa T, Takahashi K, Onozato ML, Yamasaki M, Ogita T, Nakaoka T, Fujita T: "Endogenous adrenomedullin protects against vascular response to injury in mice"Circulation. 109. 1147-1153 (2004)

Kawai J、Ando K、Tojo A、Shimosawa T、Takahashi K、Onozato ML、Yamasaki M、Ogita T、Nakaoka T、Fujita T：“内源性肾上腺髓质素可保护小鼠免受血管损伤反应”循环。

Shimosawa T, Ogihara T, Matsui H, Asano T, Ando K, Fujita T.: "Deficiency of adrenomedullin induces insulin resistance by increasing oxidative stress"Hypertension. 41. 1080-1085 (2003)

Shimosawa T、Ogihara T、Matsui H、Asano T、Ando K、Fujita T.：“肾上腺髓质素缺乏通过增加氧化应激诱导胰岛素抵抗”高血压。

Kawai J, Ando K, Shimosawa T, Harii K, Fujita T: "Regional hemodynamic effects of adrenomedullin in Wistar rats : a comparison with calcitonin gene-related peptide."Hypertension Research. 25. 441-446 (2002)

Kawai J、Ando K、Shimosawa T、Harii K、Fujita T：“肾上腺髓质素对 Wistar 大鼠的区域血流动力学影响：与降钙素基因相关肽的比较。”高血压研究。