生活習慣病の高血圧／臓器障害における糖質・鉱質コルチコイドの役割と新規治療探索

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食塩による高血圧と腎臓・心臓障害の発症に関わるアルドステロンとコルチゾールは腎臓に対して相似および相反の矛盾する作用を有することが知られていたが、その機序は不明であった。本研究は、各腎細胞におけるアルドステロン受容体MR, コルチゾール受容体GRの下流遺伝子を検討し、食塩や肥満などによる疾病発症におけるその下流遺伝子活性化異常と両受容体の関連性とを明らかにすることを目的にしている。更に、細胞特異的MR, GR活性化におけるエピジェネティック修飾の関与を解明することにより、新規の降圧薬・慢性腎臓病治療薬開発のための基盤的情報を獲得する。本年度は、上記を検討するためのモデル動物作出を開始した。アルドステロンは脳、心臓、血管、腸管をふくめ全身に作用を及ぼすが、血圧の調節には腎臓でのはたらきが最も大切であると思われる。しかし、その直接の証拠は得られていない。そこで、腎臓尿細管特異的なMRノックアウトマウスならびに尿細管部位特異的なノックアウトマウスの作成を開始した。あわせてコルチゾールによる血圧調節での腎臓の働きを明らかにするため、腎臓内コルチゾール濃度を調整する11ベータHSD2の活性を変化させる実験系の準備を開始した。また、GRノックアウトマウスを用いた検討も計画している。高血圧による心不全にもアルドステロン系の活性化が関わることが知られていたが、MR活性化を引き起こすシグナル分子はわかっていなかった。これまでの検討により心臓でのRac1の活性化が鍵となることがわかってきたが、本年度は圧負荷動物モデル用いてさらにその証拠となるデータを加え、論文化を進めた。今後は基盤Sで上記の研究を引き継ぎ、展開していく。