低酸素誘導性物質エリスロポイエチン投与による肝虚血耐性獲得に関する研究

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本研究は、エリスロポイエチンの脳に対する虚血耐性誘導効果をもとに、肝虚血再灌流傷害に対しても同様の効果を認めるかを検討するために計画された。平成14年度、ラットモデルにおいて、エリスロポイエチン(5000単位/kg)の腹腔内投与6時間時間後に、20分の全肝虚血および再灌流行い、エリスロポイエチンによる肝虚血耐性誘導効果を検討したが、エリスロポイエチン投与群と非投与群間で有意な肝傷害の差を認めなかったため、エンドトキシン血症の関与を考慮して、肝部分虚血60分後に再灌流施行する肝傷害モデルにおいて、さらに検討を重ねた。平成15年度、エリスロポイエチン(5000単位/kg)の腹腔内投与後6時間での肝部分虚血再灌流モデルにおいても、虚血耐性誘導効果は十分でなく、その後、エリスロポイエチン(5000単位/kg)を虚血操作直前に門脈内投与するなど、検討を重ねるも、残念ながら明らかな虚血耐性は誘導されなかった。一方、肝臓内におけるエリスロポイエチンのレセプター(EpoR)の発現をRT-PCRで確認したところ、わずかに発現を認めるものの、その発現は強いものではなかった。以上より、本実験系から、エリスロポイエチンによる肝虚血耐性誘導は、困難であるとの結論に達した。そこで、基本に立ち戻り、肝非実質細胞における転写因子であるNF-κBの活性化抑制による肝虚血再灌流傷害の制御についてさらに検討を加え、アデノウイルスを使用した遺伝子導入により、NF-κB抑制物質であるIκB super repressorを肝臓内に強発現させたところ、非実質細胞におけるNF-κBの活性化抑制を介して、全肝温虚血/再灌流傷害を有意に抑制する結果を認め、その成果を現在投稿中である。