可塑的脳機能変化における組織プラスミノーゲン活性化因子の役割

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神経伝達物質ドパミンの遊離調節における組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)-プラスミン系プロテアーゼシグナルの役割について検討するために、tPA-プラスミン系シグナル関連分子をマウスの側坐核に微量注入し、高カリウム刺激、モルヒネおよびニコチン誘発性ドパミン遊離の変化をin vivo brain dialysis法を用いて解析した。1.tPA-プラスミン系シグナルを抑制するプラスミノーゲン活性化因子抑制因子(PAI-1)は、高カリウム刺激、モルヒネおよびニコチン誘発性ドパミン遊離を濃度依存的に抑制した。2.tPA-プラスミン系シグナルを活性化するtPAおよびプラスミンは、高カリウム刺激、モルヒネおよびニコチン誘発性ドパミン遊離を濃度依存的に増強した。3.tPA遺伝子欠損(tPA-KO)マウスでは、野生型マウスに比較して、高カリウム刺激、モルヒネおよびニコチン誘発ドパミン遊離が著明に減弱していた。4.tPA-KOマウスにおける上記のドパミン遊離の障害は、側坐核にtPAあるいはプラスミンを微量注入することにより、ほぼ完全に回復した。5.野生型マウスの両側の側坐核にtPAを微量注入すると、モルヒネにより誘発される運動量の増加が著明に増強された。6.野生型マウスの両側の側坐核にPAI-1を微量注入すると、モルヒネにより誘発される運動量の増加が著明に抑制された。以上の結果より、tPA-プラスミン系プロテアーゼシグナルは側坐核におけるドパミン遊離の制御に重要な役割を果たしており、プラスミンはドパミン遊離を促進的に調節していることが示唆された。