Regulation der Knochenformation und Knochenmasse durch Wnt-abhängige Signaltransduktion

通过 Wnt 依赖性信号转导调节骨形成和骨量

• 批准号: 43496086
• 负责人: Professor Dr. Thorsten Schinke, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Osteologie und Biomechanik (IOBM)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Units
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/43496086?language=en
• 关键词: Regulation; der; Knochenformation; und; Knochenmasse

Seit der Entdeckung inaktivierender und aktivierender Mutationen des LRP5-Gens bei Patienten mit erblich bedingter Osteoporose bzw. Osteosklerose, gilt die Wnt-abhänige Signaltransduktion als zentraler Mechanismus zur Regulation der Knochenbildung. Lrp5 ist ein Co-Rezeptor für Signalmoleküle der Wnt-Familie, der einerseits die Bindung dieser Liganden an ihre eigentlichen Rezeptoren der Fzd-Familie unterstützt. Andererseits ist Lrp5 aber auch der Ansatzpunkt für Wnt-Antagonisten der Dkk-Familie, die über die gleichzeitige Bindung an Membran-ständige Rezeptoren der Krm-Familie die Wirkung von Lrp5 blockieren können. In der ersten Förderperiode ist es uns gelungen, mit Fzd9 und Krm2 zwei spezifische Regulatoren der Knochenbildung zu identifizieren, die aufgrund ihrer Membran-Lokalisation exzellente Zielmoleküle für eine osteoanabole Therapie darstellen könnten. So konnten wir in Fzd9-defzienten Mäusen einen Zellautonomen Defekt der Knochenbildung nachweisen, dessen molekulare Ursache allerdings nicht ausschließlich auf eine beeinträchtigte Wnt-Signaltransduktion zurückzuführen war. In einem Mausmodell mit transgener Über-Expression von Krm2 konnten wir hingegen eine manifeste Osteoporose mit reduzierter Knochenbildung und gesteigerter Knochenresorption nachweisen, die molekular auf eine nahezu vollständige Blockierung der Wnt-Signaltransduktion in Osteoblasten zurückgeführt werden konnte. In der zweiten Förderperiode streben wir einerseits an, die potentielle therapeutische Relevanz von Fzd9 und Krm2 durch weitere Modelle zu verifizieren. Anderseits ist geplant, die gewonnenen Erkenntnisse zu nutzen, um die osteoporotische Frakturheilung, zunächst im Mausmodell, durch verschiedene Ansätze zu verbessern.

lrp5基因突变与骨质疏松症的相关性研究骨性骨质疏松，镀金Wnt-abhänige信号转导及中枢机制与调节机制。Lrp5 ist in Co-Rezeptor fgr signalmolek<e:1> le der wnt - family, der einterseits die Bindung dieser Liganden and ihre eigentlichen Rezeptoren der fzd - family untersttzt。Andererseits ist Lrp5 aber auch der Ansatzpunkt fgr wnt - antagonistder dkk - family, die ber die gleichzeitige Bindung and Membran-ständige Rezeptoren der km - family die Wirkung von Lrp5 blockieren können。In der ersten Förderperiode ist es uns gelungen， mit Fzd9和Krm2 zwei spezifische Regulatoren der Knochenbildung zu identifizien， die augrund ihrer膜定位exzellente zielmolek<s:1> le f<e:1> r eine osteoanabole Therapie darstellen könnten。所以konnten wir in Fzd9-defzienten Mäusen einen Zellautonomen defkt der Knochenbildung nachweisen， dessen molecular ursacerdings晚上ausschließlich auf eine beeinträchtigte wnt - signal transducktion zur<s:1> ckzuf<e:1> hren war。在einem mausell模型中，转基因基因Über-Expression von Krm2 konnten与hgengenine表现为骨质疏松症、骨质疏松症、骨质疏松症、骨质疏松症、骨质疏松症、骨质疏松症、骨质疏松症、骨质疏松症、骨质疏松症、骨质疏松症、骨质疏松症、骨质疏松症等。In der zweiten Förderperiode strebenwir inseits and, die potentielle therapeutische Relevanz von Fzd9 and Krm2 durch weitere Modelle zuverizien。Anderseits ist geplant, die gewonnenen Erkenntnisse zu nutzen， um die骨质疏松症fraakturhelung， zunächst in mausmodel, durch verschiedene Ansätze zu verbessern。

项目成果

Calcitonin controls bone formation by inhibiting the release of sphingosine 1-phosphate from osteoclasts.

• DOI: 10.1038/ncomms6215
• 发表时间: 2014-10-21
• 期刊: NATURE COMMUNICATIONS
• 影响因子: 16.6
• 作者: Keller, Johannes;Catala-Lehnen, Philip;Huebner, Antje K.;Jeschke, Anke;Heckt, Timo;Lueth, Anja;Krause, Matthias;Koehne, Till;Albers, Joachim;Schulze, Jochen;Schilling, Sarah;Haberland, Michael;Denninger, Hannah;Neven, Mona;Hermans-Borgmeyer, Irm;Streichert, Thomas;Breer, Stefan;Barvencik, Florian;Levkau, Bodo;Rathkolb, Birgit;Wolf, Eckhard;Calzada-Wack, Julia;Neff, Frauke;Gailus-Durner, Valerie;Fuchs, Helmut;de Angelis, Martin Hrabe;Klutmann, Susanne;Tsourdi, Elena;Hofbauer, Lorenz C.;Kleuser, Burkhard;Chun, Jerold;Schinke, Thorsten;Amling, Michael
• 通讯作者: Amling, Michael