Somatic regulation of germ cell apoptosis
生殖细胞凋亡的体细胞调节
基本信息
- 批准号:437825591
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- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Grants
- 财政年份:
- 资助国家:德国
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- 项目状态:未结题
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- 关键词:
项目摘要
The selection of stable genomes for inheritance is an important prerequisite for fertility and species preservation. The apoptotic response to DNA damage comprises an important checkpoint mechanism to eliminate genomically compromised germ cells. Mammalian gametogenesis is highly complex and experimentally less accessible. We, therefore, investigate the apoptotic DNA damage response during C. elegans gametogenesis. The DNA damage response and the apoptosis mechanisms are highly conserved between nematodes and human. We have previously shown that a conserved p53 pathway regulates DNA damage-induced apoptosis in meiotic pachytene cells. Our recent data establish that somatic stress signaling is required for the induction of apoptosis in the germ cells carrying DNA double strand breaks (DSBs). We show that the PMK-1 MAPK, which is the ortholog of the human p38 stress MAPK, specifically functions in the intestinal cells to non-cell-autonomously regulate germ cell apoptosis. Moreover, we demonstrate that PMK-1/p38-mediated intestinal stress signaling exacerbates DNA damage-induced germ cell death and impacts the heritability of aneuploidy. We, therefore, hypothesize that somatic stress surveillance influences the quality control of the heritable genome. In this proposal, we wish to (1) explore how intestinal stress signaling is activated in response to meiotic DSBs, (2) investigate the mechanisms through which secreted PMK-1-induced peptides impact germ cell apoptosis, (3) assess how intestinal stress signaling impact meiotic chromosome segregation, and (4) identify somatic stress factors that impact the germ cell apoptosis.This proposal aims to uncover novel regulatory mechanisms through which somatic stress surveillance impacts DNA damage-induced germ cell apoptosis and thus the quality control of heritable genomes. Given that the DNA damage response and stress signaling pathways are highly conserved, we suggest that these results will be important for understanding the somatic influence on meiotic quality control that might impact the understanding of fundamental mechanisms that underlie human fertility and inheritance. Determining somatic influences on gametogenesis might open new avenues for addressing infertility and aneuploidy in humans.
选择稳定的基因组进行遗传是繁殖和物种保存的重要前提。对DNA损伤的凋亡反应包括消除基因组受损的生殖细胞的重要检查点机制。哺乳动物的配子发生是非常复杂的,并且在实验上不易获得。因此,我们研究了C.线虫配子发生DNA损伤反应和细胞凋亡机制在线虫和人类之间高度保守。我们以前已经表明,一个保守的p53途径调节DNA损伤诱导的减数分裂粗线期细胞凋亡。我们最近的数据表明,体细胞应激信号是诱导携带DNA双链断裂(DSB)的生殖细胞凋亡所必需的。我们发现,PMK-1 MAPK,这是人类p38应激MAPK的直系同源物,专门在肠细胞中发挥非细胞自主调节生殖细胞凋亡的作用。此外,我们证明PMK-1/p38介导的肠道应激信号加剧了DNA损伤诱导的生殖细胞死亡,并影响非整倍体的遗传性。因此,我们假设躯体压力监测影响遗传基因组的质量控制。在这个提议中,我们希望(1)探索肠道应激信号如何响应减数分裂DSB而被激活,(2)研究分泌的PMK-1诱导的肽影响生殖细胞凋亡的机制,(3)评估肠道应激信号如何影响减数分裂染色体分离,以及(4)确定影响生殖细胞凋亡的体细胞应激因子。该提议旨在揭示体细胞应激监视影响DNA损伤的新的调节机制-诱导生殖细胞凋亡,从而控制遗传基因组的质量。鉴于DNA损伤反应和应激信号通路是高度保守的,我们认为这些结果对于理解体细胞对减数分裂质量控制的影响将是重要的,这可能会影响对人类生育力和遗传基础的基本机制的理解。确定体细胞对配子发生的影响可能为解决人类不育和非整倍体开辟新的途径。
项目成果
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