覚醒中枢(後部視床下部)における神経伝達調節機構の解析

觉醒中枢（下丘脑后部）神经传递调节机制分析

• 批准号: 06670176
• 负责人: 尾上 浩隆
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Osaka Bioscience Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06670176/
• 关键词: 睡眠; 視床下部; プロスタグランジン; グルタミン酸神経; 非NMDA型受容体; サル

脳における睡眠-覚醒の生理的な調節には、神経伝達物質を始めとする様々な脳内物質が関与しており、それらが複雑なネットワークを形成し、その機能を調節している。しかし、これらの物質の神経化学的な機構については不明な部分が多く、このため睡眠の生理的役割についても今だに想像の域を脱していない。睡眠の本質的な機能を明らかにするためには、まず、それぞれの神経回路において、生化学的、分子的な相互関係について一つ一つ明確にしてゆくことが重用である。すでに我々は、神経伝達の調節物質であるプロスタグランジン(PG)E_2は脳において睡眠-覚醒の生理的な調節に深く関与しており、またその作用部位は、古くから覚醒中枢として知られる後部視床下部である事を明らかにしている。そこで今回我々はマイクロダイアリシス法を用い、PGE_2の覚醒作用の作用機序すなわちPGE_2が後部視床下部においていかなる神経回路に関与して覚醒を引き起こすのか神経伝達の相互関係を明らかにするための薬理学的なアプローチを行った。これまで後部視床下部には脳のほぼ全域にその軸索を送っているヒスタミン神経細胞が存在し、覚醒と非常に深い関係があることが知られていた。しかしPGE_2の作用には、種々のヒスタミン受容体のアンタゴニストやヒスタミン生合成阻害剤は全く効果がなく、PGE_2はヒスタミン神経系には直接作用しないが判った。同様にアセチルコリン系やカテコールアミン系についても検討したが、これらもまた、PGE_2の覚醒作用には直接関与していなかった。さらに、種々の薬物が検討された結果、後部視床下部のグルタミン酸神経系が関与していることが明らかになった。すなわち、PGE_2の覚醒作用はグルタミン酸非NMDA型の受容体アンタゴニストで完全に押えらた。また、NMDA型の受容体でアンタゴニストには効果がなかったことから、この調節系にはNMDA型ではなく、非NMDA受容体のみが関与していることが明らかになった。さらに、グルタミン酸非NMDA型の受容体のアゴニストそのものにも特異的な覚醒作用が見い出されたことから、後部視床下部における、グルタミン酸神経系を中心とした睡眠-覚醒の調節機構が明らかになった。このような視床下部のグルタミン酸神経系による睡眠-覚醒調節機構については、これまで全く知られておらず、我々が今回、独自に発見したものである。

大脑睡眠效益的生理调节涉及多种脑物质，包括神经递质，它们形成复杂的网络并调节其功能。但是，关于这些物质的神经化学机制有许多未知数，因此睡眠的生理作用仍然不确定。为了阐明睡眠的基本功能，重要的是首先在每个神经回路中逐一阐明生化和分子相互作用。我们已经透露，神经传递调节剂前列腺素E_2 E_2与大脑睡眠效益的生理调节深度参与，其作用部位是下丘脑后丘脑，自古以来被称为觉醒中心。因此，我们已经使用微透析方法来实施药理方法来阐明PGE_2的作用机理，即PGE_2涉及下丘脑后的PGE_2，诱导唤醒，并阐明神经传递的相互关系，例如导致PGE_2的动作机制，导致PGE_2的动作机制，导致PGE_2的动作。到目前为止，众所周知，在下丘脑后部将轴突发送的组胺神经元几乎在整个大脑中都存在，并且它们与觉醒有着非常深的联系。然而，发现各种组胺受体拮抗剂和组胺生物合成抑制剂对PGE_2的作用没有影响，并且PGE_2不会直接影响组胺神经系统。同样，还研究了乙酰胆碱和儿茶酚胺系统，但它们也不直接参与PGE_2的刺激作用。此外，研究了各种药物，并发现下丘脑后谷氨酸神经系统涉及。也就是说，非NMDA谷氨酸受体拮抗剂完全抑制了PGE_2的刺激作用。此外，由于NMDA型受体对拮抗剂没有影响，因此发现该调节系统仅涉及非NMDA受体，而不是NMDA型受体。此外，在非NMDA型受体的激动剂中也发现了特定的刺激作用，揭示了下丘脑后下丘脑的睡眠效益调节机制，以谷氨酸神经系统为中心。直到现在，下丘脑中谷氨酸神经系统的这种睡眠效果调节机制才尚不清楚，我们已经自己发现了它。

项目成果

Onoe,H.: "Ketamine increases the striatal N-〔^<11>C〕 methylspiperone binding in vivo: Positron emission tomography study using conscious rhesus monkey" Brain Research. 663. 191-198 (1994)

Onoe, H.：“氯胺酮增加体内纹状体 N-〔^<11>C〕甲基螺哌酮结合：使用有意识的恒河猴进行正电子发射断层扫描研究”《大脑研究》663. 191-198 (1994)。