肥満発症における視床下部リノール酸-アラキドン酸-プロスタグランジン経路の意義

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ヒト疫学研究において、脂質摂取量と肥満には関連が示されている。げっ歯類でも高脂肪食の給餌は最も一般的な肥満症の疾患モデルの作製法であるが、脂質の過量摂取が肥満を誘導するメカニズムは実は未だにほとんど分かっていない。近年、肥満の病因として視床下部での炎症が注目されている。また、脂肪酸の中でも、リノール酸は体内でアラキドン酸に変換された後に炎症惹起性の脂質メディエーターの合成基質となることが知られており、ゆえに、本研究では、アラキドン酸や脂質メディエーターの合成酵素の遺伝学的、薬理学的操作により、視床下部におけるリノール酸－アラキドン酸－プロスタグランジン経路が視床下部での炎症ならびに肥満発症に及ぼす影響を解明する。まず、体内でリノール酸からアラキドン酸を合成する際に必須となる酵素の一つであるFatty acid desaturase2(FADS2)の全身ノックアウト(KO)マウスの受精卵を共同研究先である順天堂大学より供与いただき、名古屋市立大学医学部動物実験施設において偽妊娠マウスに胚移植を行い、仔を得た後、出生仔の交配を行い、PCRを用いて解析し、FADS2遺伝子の欠損マウスが存在していることを確認した。その後、交配し継続して行い、FADS2 KOマウスの安定供給体制を確立した。今後は、FADS2 KO 雄マウスに高リノール酸食を1ヶ月間給餌し、摂餌量と体重変化を観察する。さらには、高リノール酸食を1ヶ月間給餌したFADS2 KOマウスの視床下部を採取し、視床下部の脂肪酸エステルをGC/MSにより網羅的に分析、炎症惹起性・抑制性脂質メディエーターをLC/MSにより網羅的に分析する。さらには、IL-1β、IL-6、GFAP、Iba1の遺伝子発現をQ-PCRで解析する。