世界初の先天性ヒスチジンリッチグリコプロテイン欠乏症の遺伝子異常と病態生理

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1.先天性ヒスチジンリッチグリコプロテイン(HRG)欠乏症の世界第2例目の家系を発見した。発端者は1978年生まれの日本人男性で徳島県出身である。両親に近親婚あり。1994年10月末頃より、左胸部の帯状疱疹に罹患していたが、11月3日約15分間の意識消失発作あり、某院脳外科を受診。頭部MRIで両側視床下部の脳梗塞と診断された。発端者の母方祖父が心筋梗塞に罹患。発端者の血漿HRG抗原量が32%、父親の血漿HRG抗原量が50%と低下していた。発端者が若年であり、本症以外の基礎疾患を有さなかったことは、本症が先天性血栓性素因であることを示唆する。(投稿準備中)HRGの生理機能を明らかにするために、先天性HRG欠乏症患者5人(血漿HRG抗原量20-35%)を対象に止血学的研究、免疫学的研究、微量元素に関する研究を実施したが、異常を見出せなかった。この結果はHRGの生理機能が生物学的活性より限られたものであること、あるいは、HRGの生理機能は正常の20%で充分であることを示唆する。(in press)先天性HRG欠乏症の遺伝子異常を明らかにするための研究は進行中である。プラスミドpHHRG3に含まれるHRGの全cDNAをコードする約2.0kbのEcoRIフラグメントを精製後、ランダムプライマー法でプローブを作製し、患者白血球DNAを各種制限酵素で切断し、サザンブロット解析を行った。しかし、正常者と差異がなかったので、PCR-SSCP法で異常エクソンのスクリーニングを行った。HRG遺伝子のエクソン-イントロン境界領域のデータに基づき、8対のプライマーを作製し、購入した遺伝子増幅装置を使ってPCR法で増幅後、SSCP法によって正常者と対比したところ、1エクソンに差異を認めたので、dideoxy法でシークエンスを行っている途中である。